[发明专利]噻吩[2,3‑c]吡啶衍生物及其作为CDK激酶抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent Kinase，CDK)抑制剂的合成及其应用。这类化合物对CDK激酶具有高效的和高选择性的抑制作用，可以应用于降低或抑制细胞中的CDK激酶的活性，治疗或者预防由CDK激酶介导的癌症相关疾病。

背景技术

肿瘤的发生与多种癌基因和抑癌基因的失控有关系。几乎所有癌基因、抑癌基因的功能效应最终都会集中到细胞周期上来。因此，肿瘤是一类细胞周期性疾病，调节和阻断细胞周期是治疗肿瘤的重要途径之一。

目前已经发现的和细胞周期调控有关的分子很多，其中细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-Dependent Kinase，CDK)是细胞周期调控的核心分子。CDK激酶是催化亚单位，是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，作为细胞内重要的信号传导分子，参与细胞周期的不同时期。研究表明，以CDK激酶为中心的细胞周期调控中，任何环节的异常都会引起细胞周期异常，最终引起肿瘤的发生。CDK家族目前有21个亚型，通过与其调节型亚单元细胞周期蛋白(cyclin)结合发挥作用。CDK激酶各种亚型的功能，除了作用于细胞周期之外，还包括对转录、DNA修复、分化和细胞程序性死亡的调节。基于CDK激酶在调控肿瘤细胞的增殖和死亡中所起到的关键作用，CDK激酶家族为抗肿瘤药物的发现与研制提供了机会和新的领域。

在参与细胞周期的CDK激酶亚型中，CDK4/6发挥着不可替代的作用。与癌症有关的细胞周期突变主要存在于G1期和G1/S期转化过程中，CDK4/6与cyclin D形成的复合物，通过抑癌基因Rb产物pRb磷酸化，释放结合的转录因子E2F，启动与S期有关的基因转录，促使细胞通过检验点，并从G1期向S期转移。大约80％的人类肿瘤中cyclin D-CDK4/6-INK4-Rb通路异常。这条通路的改变，加速了G1期进程，使得肿瘤细胞增殖加快而获得生存优势。因此，对该通路的干预成为一种治疗策略，CDK4/6成为一种新的抗肿瘤靶点。CDK4/6作为抗肿瘤靶点的优势在于：大多数增殖的细胞依赖CDK2或者CDK4/6增殖，但CDK4/6的抑制剂不表现出pan-CDK抑制剂的细胞毒性，如骨髓抑制和肠道反应；临床前实验表明，如果细胞cyclin D水平升高或者P16INK4a失活，能够增加细胞对药物的敏感性，由于肿瘤细胞相对于正常细胞存在上述现象，所以一定程度上增加了药物的靶向性。目前市场上具有代表性的CDK4/6激酶抑制剂有：辉瑞的Palbociclib(2015年上市)，诺华的Ribociclib(III期)和礼来的Abemaciclib(III期)。

在参与细胞周期的CDK激酶亚型中，CDK9同样发挥着不可替代的作用。CDK9激酶是一种转录的激酶，RNA转录的调控过程中涉及到CDK9激酶和cyclin T复合物。作为正向转录延长因子的催化亚单元，CDK9/cyclin T复合物磷酸化两个延长抑制因子DSIF和NELF。目前市场上没有CDK9抑制剂，只有一些抑制剂处于临床前研究。这些抑制剂虽然对CDK9有抑制剂作用，但同时对其他CDK激酶也有抑制作用，会产生潜在的副作用。因此选择性抑制CDK9激酶具有挑战性，也是非常有前景的领域。

为了达到更好的肿瘤治疗效果的目的，更好的满足市场需求，需要开发出新一代的高效低副作用的CDK4/6抑制剂和CDK9抑制剂。

发明内容

本发明公开了一类选择性CDK4/6抑制剂和CDK9抑制剂，药效学实验发现本发明化合物具有很好的抑制活性，为CDK激酶作为脑癌的治疗提供了可能性。

本发明的CDK激酶抑制剂结构式如下：

其中X代表CH或N；

R¹代表甲基、环丁基、环戊基、环己基、1-甲氧基环戊基、1-环戊烯基或3-并环[3.1.0]己烷基；

R²代表

R³代表H或

R⁴代表H、

当X为N时，R⁴优选代表H，R³优选代表

当X为CH时,R³优选代表H，R⁴优选代表:

本发明的CDK激酶抑制剂或其药学上可接受的盐，优选下列任一结构的化合物或其药学上可接受的盐：

本发明化合物的制备方法，包括：