[发明专利]甲磺酸洛美他派晶型III

说明书

本发明提供了一种甲磺酸洛美他派的晶型III，该结晶形式的X‑射线衍射图具有包括在衍射角2θ：9.912度、11.584度、14.651度、15.444度、17.416度、21.154度、21.984度的衍射峰，2θ误差为±0.2度。本发明的制备工艺稳定可控，能够适应于工业化生产，得到的晶型III稳定性良好，能够满足生产运输储存的药用要求；纯度较高，杂质含量较少，不含有或仅含有较低含量的残留溶剂，符合国家药典规定的有关医药产品残留溶剂的限量要求，因而本发明的结晶可以较好地作为医药活性成分使用。

技术领域

本发明涉及药物新晶型，具体来说涉及高胆固醇药物N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，-(三氟甲基)[1,1，-联苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-H-芴基-9-甲酰胺甲磺酸盐(甲磺酸洛美他派)的新晶型及其制备方法。

背景技术

甲磺酸洛美他派(Lomitapide mesylate)是由Aegerion公司开发的口服小分子微粒体甘油三酯转运蛋白(MTP)抑制剂，2012年12月由美国FDA批准上市，商品名为Lojuxda，用于治疗用于治疗胆固醇过多，包括原发性高胆固醇血症和家族型高胆固醇血症。其化学名为N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，-(三氟甲基)[1,1，-联苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-H-芴基-9-甲酰胺甲磺酸盐，结构式如下(I)所示。

发明专利WO2015121877描述了甲磺酸洛美他派无定型粉末的制备。由于无定型粉末在药物制剂中可能存在稳定性方面的问题，在保存过程中会发生颜色变化，且易出现含量下降，杂质增多的情况，导致长期稳定性不佳的问题。

文献《杜鑫明，甲磺酸洛美他派的合成『J』.中国医药工业杂志，2014，45(9)》将洛美他派加至乙醇溶剂中,升温至60℃，缓慢滴加甲磺酸加热回流反应，冷却至室温，静置，析出得白色固体甲磺酸洛美他派。我们多次重复以上方法得到白色固体，经XRD测试得到的图谱无典型特征峰，该白色固体结构为无定型结构。

文献《张旭阳，甲磺酸洛美他派的合成工艺改进『J』.合成化学，2015，23(5)445～448.》公开了一种方法，在三颈瓶中依次加入洛美他派、甲磺酸和甲醇，搅拌下于室温反应，减压蒸出溶剂得白色固体，m.p.129℃-138℃，纯度99.2％(HPLC)。我们多次重复了该实验方法，无法析出晶体，采用降温至25℃～-15℃，静置或者搅拌1～15h的析晶方法，均不能析出固体。采用成甲磺酸盐后直接减压旋蒸的方法得到粘稠状固体，不易洗涤。真空干燥得到白色粉末，HPLC检测纯度为99％左右，XRD检测图谱与附图3峰形类似，该白色固体结构为无定型结构。

无定型是一种热力学上亚稳态结构，本发明人采用叔丁醇为溶剂对甲磺酸洛美他派原料进行溶解降温析出固体,过滤洗涤干燥得到无定型粉末,将其在0℃保存1h和60h后，分别测试样品XRD图谱，见说明书附图3和说明书附图4。

一般来说，固体药物分子具有多晶、共晶等多种晶体形态；同一药物分子的不同晶型在晶体结构、稳定性、可生产性和生物利用度等方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。因此，药物晶型研究在药品研发行业里具有极其重要的意义，本领域亟需寻找纯度高、稳定性能好、溶解性能优良、适宜工业化生产的甲磺酸洛美他派新晶型并开发其制备工艺。

发明内容

本发明的目的是提供甲磺酸洛美他派的新晶型III及其制备方法。

本发明内容详细描述如下：

一种甲磺酸洛美他派的晶型III，该结晶形式的X-射线衍射图具有包括在衍射角2θ：9.912度、11.584度、14.651度、15.444度、17.416度、21.154度、21.984度的衍射峰，2θ误差为±0.2度。