[发明专利]一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物及其制备方 法。

背景技术

盐酸溴己新(BromhexineHydrochloride，BRH)，即N-甲基-N-环己基-2-氨基-3,5-二溴 苯甲胺盐酸盐，是鸭咀花碱(Vasicine)经结构改造得到的半合成品，有较强的溶解粘痰作用， 可使痰中的粘多糖纤维素或粘蛋白裂解，降低痰液粘度。适用于慢性支气管炎、哮喘等痰液 粘稠不易咯出的患者。自1960s以来盐酸溴己新即是一种广泛应用的粘液溶解剂，它还具有 清除自由基的性质和体外抗菌活性。

盐酸溴己新在水中极微溶解，虽然在酸性条件下溶解性较好，但稳定性较差。欧洲药典 7.0版收载了5种杂质(A、B、C、D、E)。现有技术均采用添加稳定剂等手段提高盐酸溴 己新制剂的稳定性，但稳定剂乙醇、丙二醇、聚乙二醇、吐温或聚维酮等有机溶剂或高分子 材料虽然可以改善盐酸溴己新的溶解情况并增加其稳定性，但可能带来双硫仑反应、溶血等 安全性隐患。

中国专利申请CN104306329A公开了一种稳定性较高的盐酸溴己新注射液，其辅料包括 酒石酸和稳定剂(甘露醇、木糖醇和山梨醇)等。该技术方案的缺点在于注射液的辅料用量 较大，存在一定程度的用药安全性问题。

雾化吸入疗法是用雾化装置将药物(溶液或粉末)分散成微小的雾滴或微粒，使其悬浮 于气体中，并进入呼吸道及肺内，达到局部治疗(解痉、消炎、祛痰)及全身治疗的目的。 盐酸溴己新雾化吸入液在国外已有产品上市(日本勃林格殷格翰公司的盐酸溴己新吸入液 0.2％)，但含有羟苯甲酯等防腐剂。羟苯甲酯作为防腐剂，能破坏微生物的细胞膜，使细胞 内的蛋白质变性，并可抑制微生物细胞的呼吸酶系与电子传递酶系的活性，具有较强的抑菌 作用，但可能对人体造成危害。另外，羟苯甲酯在溶液中可缓慢水解，生成毒性较强的物质 ——对羟基苯甲酸，羟苯甲酯还对皮肤和呼吸道有刺激作用，生产中需要注意防护。

因此，制备处方组成简单、稳定性高、用药安全性高、适合工业化生产的吸入用盐酸溴 己新溶液是需要本领域技术人员着力解决的技术问题。

发明内容

在长期的研究过程中，申请人惊奇地发现，无需像中国专利申请CN104306329A一样添 加甘露醇等稳定剂，也无需像上市产品一样添加羟苯甲酯等防腐剂，只需将酒石酸的用量控 制在一定范围内，并将pH值控制在2.5-4.5之间，即可将吸入用盐酸溴己新溶液组合物的有 关物质含量控制在极低的水平，且该溶液长期存储的稳定性也极高。

基于上述发现，申请人提供了一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其由盐酸溴己新、酒 石酸和注射用水组成。作为优选方案，所述吸入用盐酸溴己新溶液组合物的制备工艺包括充 氮气后分装的步骤。

具体地，本发明提供了一种吸入用盐酸溴己新溶液组合物，其pH值为2.5-4.5，组成如 下：

盐酸溴己新0.4-4g，

酒石酸0.1-4g，

注射用水加至1000ml。

作为优选技术方案，所述吸入用盐酸溴己新溶液组合物的制备工艺包括充氮气后分装的 步骤。

更具体地，所述吸入用盐酸溴己新溶液组合物的组成如下：

方案(1)

盐酸溴己新0.4g，

酒石酸0.1g，

注射用水加至1000ml。

方案(2)

盐酸溴己新2g，

酒石酸1g，

注射用水加至1000ml。

方案(3)

盐酸溴己新4g，

酒石酸4g，

注射用水加至1000ml。

优选地，本发明的吸入用盐酸溴己新溶液组合物的pH值为3.0-4.0，更优选pH3.5。

另外，本发明还涉及上述的吸入用盐酸溴己新溶液组合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)在处方量60-80％的注射用水中加入盐酸溴己新、酒石酸，搅拌溶解，调节pH为 2.5-4.5，加水至全量；

(2)0.22μm微孔滤膜过滤除菌，充氮气，无菌分装，即得；或充氮气，分装，121℃灭 菌15分钟，包装，即得。