[发明专利]一种手性螺环磷酸催化合成光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，具体是涉及一种手性螺环磷酸催化剂在合成光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物的方法。

背景技术

2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮及其类似物是重要的含氮杂环化合物，也是许多药物活性分子的重要骨架，存在抗生素、植物的抗病抗菌和抗病虫害，羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂，钾通道调制器，抗风湿药和降压药和一些酶的抑制剂等生物活性和药理活性；因而研究其中的光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物尤其令人关注。

通过不对称催化方法合成光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物是最直接的方法之一。手性磷酸催化剂是当前常用的不对称有机催化剂，可以用于不对称氮杂傅克烷基化反应，并且反应完毕后，可以容易回收催化剂。最近有文献报道了手性联萘磷酸催化剂能催化制备光学活性含酯基的2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物(参见Org.Biomol.Chem.,2014,12,725)。

另外，大量手性的含三氟甲基化合物因为含有重要生物活性而越来越受到人们的关注。三氟甲基基团能够增强化合物分子的化学、代谢稳定性，亲酯性以及膜通透性。特别地，含三氟甲基的各种环状手性药物，包含了三氟甲基季立体中心的环状化合物分子，比如HIV逆转录酶抑制剂依非韦伦(Efavirenz)，孕激素受体抑制剂(Progesterone receptor antagonist)，NK-1受体抑制剂(CJ-17493)，抗疟药物青蒿素(Fluoroartemisinin)等。简单方便不对称催化环化反应制备环状季立体中心的产生三氟甲基还没有被很好地研究，仍然是很大的挑战。2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮及其类似物是已知的具有高药理活性的杂环化合物，基于该母核衍生的含三氟甲基化合物分子，可以预期有高生物活性。

发明内容

本发明的目的是提供一种反应温和、操作简便、对映选择性高的手性螺环磷酸催化合成光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物的方法。

一种手性螺环磷酸催化合成光学活性2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物的方法，包括以苯并恶嗪酮化合物和吡咯化合物为原料，以手性螺环磷酸催化剂为催化剂，在有机溶剂中反应完全，制备得到2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物；

所述的手性螺环磷酸催化剂为具有结构式(1)的左旋或右旋的光学活性化合物：

所述吡咯化合物结构如下式所示：

所述苯并恶嗪酮化合物结构如下式所示：

所述2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物的结构如下式所示：

上式中：R₁选自H、C₁～C₄的烷基、苯基或取代的苯基，R₂、R₃、R₄选自H、卤素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基，所述取代的苯基上的取代基是卤素、C₁～C₄的烷基或C₁～C₄的烷氧基；R₅选自三氟甲基或者C₁～C₄的烷氧酰基；

作为优选，所述R₁选自H、甲基、苯基或卤素取代的苯基；所述R₂、R₃、R₄选自H、卤素、甲基；所述R₅选自三氟甲基或者乙氧酰基；

具体的，作为进一步优选，所述吡咯化合物优选为下列化合物之一：

作为进一步优选，所述苯并恶嗪酮化合物优选为下列化合物之一：

所述2H-1,4-苯并恶嗪-2-酮衍生物优选为下列化合物之一：

上述反应中：

作为优选，所述有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯。

作为优选，反应温度一般在室温下进行；反应时间一般为5～24小时。

作为优选，所述的苯并恶嗪酮化合物和吡咯化合物的摩尔比为1：1～1.2；采用该技术方案时，在苯并恶嗪酮化合物反应完全的同时，节省了吡咯化合物的用量，同时降低了后处理难度，提高了产品和收率和光学纯度。