[发明专利]吉玛烷型倍半萜衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种吉玛烷型倍半萜衍生物及其制备方法与应用，属于医药领域。

背景技术

流行性感冒病毒(influenza virus)引起的流行性感冒，是一种传染性强、传播速度快的疾病，由于病毒易发生变异，多次引起世界性大流行，每次都造成上百万人的死亡。近年来，以H1、H5、H7亚型引起的高致病力流感，不仅给禽类带来灭顶之灾，更多次发生了人染病致死的情况。该病因具有人群普遍易感性、高传染性、发展迅速及后果严重等特点，受到医患的普遍关注。

临床上常用的抗流感病毒药物主要有两类，M₂离子通道阻滞剂(M₂ion channel inhibitors)和神经氨酸酶抑制剂(Neuraminidae inhibitor)。M₂离子通道阻滞剂(如金刚烷胺)主要对甲型流感病毒有效，对乙型流感病毒几乎无效，且副作用大。神经氨酸酶抑制剂(如奥司他韦，即达菲)虽然对甲型和乙型流感病毒都有效，但是易产生耐药性。有报道称日本接受达菲治疗的50名H3N2流感儿童中有18％出现耐药变异；在越南，一个H5N1感染的女孩体内发现对大剂量达菲产生耐药抵抗。因现有抗流感病毒药物存在作用单一，毒副作用大，易产生耐药性等问题，已无法满足临床需要，急需开发一种更为安全有效的抗流感病毒药物。

吉玛烷型倍半萜为菊科天名精属和旋复花属植物中特征性天然小分子，具有高度氧化、手性中心多、结构新颖的特点。活性研究发现，吉玛烷型倍半萜具有细胞毒活性和抗炎的活性，但其抑制流感病毒方面的活性未见报道。本发明首次发现新的具有抗流感病毒活性的结构类型，该类型化合物具有很强的抑制流感病毒的活性，且抗肿瘤活性也较已有同类(吉玛烷型倍半萜)化合物有显著提高。

发明内容

本发明旨在提供一种新的吉玛烷型倍半萜衍生物，其抑制流感病毒的活性更强，是对现有抗流感药物存在不足的很好补充。

本发明提供了结构通式为Ⅰ的化合物，该化合物为吉玛烷型倍半萜衍生物或其生理上可接受的盐，

其中R₁和R₂为氢基、甲基、含有1～8个碳原子的酰基中的一种。

发明人在对天名精属植物成分的研究过程中，惊喜地发现了结构通式为Ⅰ的化合物，该化合物在抗流感病毒方面表现出了良好的活性，实验表明，该化合物抗H5N1病毒的效果较莲花清瘟胶囊有显著提高，与公认效果最强的达菲相近。此外，该化合物还具有良好的抗肿瘤活性、特别是对宫颈癌、胃癌的效果更为显著。该化合物的结构及其在抗肿瘤及抗流感病毒方面的活性未见任何报道。

临床数据显示，达菲的耐药性问题日趋明显，但目前缺乏同样具有良好抗病毒活性的药物可替代它，而本发明所述化合物的抗病毒活性虽不及达菲强，但已与其相近，在没有更好的替代产品的情况下，是对其不足的良好补充，是达菲耐药人群的福音。

所述流感病毒特别是指甲型流感病毒，包括H5N1、H1N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H7N9、H9N2和H10N7等亚型病毒。甲型流感病毒中具体亚型(HnNn)的基因组高度同源(基因序列中有90％以上是相同的)，本发明化合物对3种不同的流感病毒(H5N1、H3N2、H1N1)进行了实验，结果均显示出较强的活性，由此可推断对其他HnNn也有效果。

所述的生理上可接受的盐，主要是指吉玛烷型倍半萜衍生物的无机酸盐或有机酸盐，其中的无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸或氢碘酸；有机酸为酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、对-甲苯磺酸盐和十一烷酸盐等，优选酒石酸、柠檬酸、乙二酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、苯磺酸。成盐后既不影响药效，又可进一步提高其溶解性；进一步优选为盐酸盐或马来酸盐。