[发明专利]氨基酮戊酸及其衍生物的应用

说明书

分案说明

本申请为发明名称为“氨基酮戊酸及其衍生物的应用”、申请号为200880002124.6、申请日为2008年1月11日的发明申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及光动力学疗法(PDT)，特别涉及5-氨基酮戊酸(5-ALA)及5-ALA的衍生物在PDT中的应用，其中PDT的副作用(例如疼痛和/红斑)得以防止或减轻。

背景技术

PDT，还称为光化学治疗，是用于治疗皮肤或其它上皮器官或粘膜的各种异常或紊乱，特别是癌症或癌症前期病变，以及某些非恶性皮肤感染(例如诸如银屑病、光化性角化病(AK)和痤疮等皮肤疾病)。PDT包括将光敏性试剂(光化学治疗剂)涂到身体的感染部分，然后为了活化光敏剂并将它们转变成细胞毒素形式而暴露在光敏化光下，从而杀死感染的细胞或减少它们的增殖潜力。

光敏剂的范围是公知的，包括补骨脂素、卟啉(例如)、二氢卟酚和酞菁类染料。但是，其中本领域公知的临床最有用的光敏剂是5-氨基酮戊酸及其衍生物，例如，诸如5-ALA酯等酯。

尽管使用5-ALA和5-ALA衍生物的PDT在大范围的疾病治疗中临床有效，这种治疗的主要缺点是伴随的副作用，特别是在治疗部位。这些副作用通常包括疼痛、红斑、肿胀、浮肿、灼烧感、痒、表皮剥落、色素沉着过度和治疗后延长的刺激性以及过敏性。当治疗部位是脸部、头皮或颈部时，尤其不希望有这些副作用。当PDT用于病变(例如痤疮、基底细胞癌、光化性角化病、鳞状细胞癌)的治疗时通常是这种情况。

在WO2006/051269中识别了这些副作用的出现，其公开了5-ALA酯用在用于痤疮治疗的PDT中。WO2006/051269说明了一个研究，其中将包括16wt％的氨基酮戊酸甲酯的霜涂在受治疗者脸部3小时，随后将受治疗者的脸部暴露在非相干红光下(光剂量37Jcm^-2)。然后2星期后重复这种治疗。尽管结果表明使用氨基酮戊酸甲酯的PDT在痤疮治疗中是有效的，受治疗者还是表示治疗引起了一些疼痛。

WO02/13788公开了一个关于将ALA酸用在PDT中用于治疗痤疮的类似研究。这种情况下，将20％ALA酸涂到受治疗者的背上3小时，然后将受治疗者暴露在150J/cm²的宽波段光中。结果也表明使用ALA的PDT对痤疮治疗是有效的，但受治疗者也表示不想要的副作用太多。例如，WO02/13788报道了PDT治疗后经常看到红斑、色素沉着过度和表皮剥落，并说明一些情况下后续治疗甚至不得不延迟。治疗期间和之后疼痛、灼烧感和痒的报道也很普遍。

WO02/13788将上述治疗方法描述为“高剂量、高能量”方法，并据说提供对痤疮的永久性改善。WO02/13788还公开了“低剂量、低能量”方法，据说设计该方法用于提供痤疮减轻。在这种治疗中，抹涂0.1～10wt％的ALA酸，并等到ALA酸渗入皮肤后，接着用1～20J/cm²的光剂量照射。

WO02/13788推荐将这种方法用于对减轻痤疮的临时多次治疗并需要时重复以维持痤疮的减轻。尽管已认为这种方法会无痛，WO02/13788中暗示这种治疗方法的治疗效果小于其说明和例证的高剂量、高能量的方法。

因此，仍然存在对没有不希望存在的副作用(例如疼痛)但具有高疗效的替代的PDT方法的需求。

现已令人惊奇地发现通过更改PDT中所用的光敏剂组合物和/或改变PDT程序可实现基本无痛(例如无痛)治疗可接受的PDT。

发明内容

因此，从本发明的第一方案来看，提供光敏剂在对动物进行的光动力学疗法(PDT)中所用的组合物生产中的应用，所述光敏剂为5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA的衍生物(例如酯)，或者它们的可药用的盐，其中所述PDT包括：

(a)将包括所述光敏剂的组合物施药给所述动物；和

(b)光敏化所述光敏剂，

且所述PDT的副作用(例如疼痛和/或红斑)通过使用(i)～(iv)中的一步或多步来防止或减轻：

(i)所述组合物包括浓度小于10wt％(例如0.5～8wt％)的所述光敏剂，

(ii)所述组合物在所述光敏化之前施药小于2小时(例如30分钟～90分钟)，

(iii)所述光敏化用积分通量率小于50mW/cm²(例如5～40mW/cm²)的光源进行，

(iv)所述光敏化用日光进行。