[发明专利]4-[1-甲基-5-(2-氯乙基-2-羟乙基)胺基-2-苯并咪唑基]丁酸盐酸盐的制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及4-[1-甲基-5-(2-氯乙基-2-羟乙基)胺基-2-苯并咪唑基]丁酸盐酸盐(即单羟基苯达莫司汀盐酸盐)的制备方法与应用，单羟基苯达莫司汀盐酸盐是盐酸苯达莫司汀原料或制剂工艺中的重要杂质。

背景技术

盐酸苯达莫司汀最早于1963年在德国耶拿的微生物试验协会研制获得，是一种双功能基烷化剂。1993年后，RibosepharmGmbH公司首次完成盐酸苯达莫司汀的大规模临床验证试验，被统一后的德国正式批准上市，商品名主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)及乳腺癌的治疗。2008年3月20日，FDA批准Cephalon公司开发的注射用盐酸苯达莫司汀在美国上市，用于“慢性淋巴细胞白血病(CLL)”的治疗，商品名同年10月31日，FDA又批准该药用于“接受美罗华或含美罗华方案6个月内进展的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)”的治疗。2010年7月，Mundipharma公司以商品名在欧洲上市用于治疗NHL，CLL和多发性骨髓瘤(MM)，2010年12月日本Eisai公司以商品名上市用于治疗NHL和套细胞淋巴瘤(MCL)。盐酸苯达莫司汀的化学结构式如式I所示：

关于单羟基苯达莫司汀盐酸盐(HP1，式II化合物所示)，文献“InvestigationsontheStabilityofBendamustin,aCytostaticAgentoftheNitrogenMustardType,I.Synthesis,Isolation,andCharacterizationofReferenceSubstances”(Monatsheftefurchemie.128，1997，291-299)，“盐酸苯达莫司汀临床给药过程中的降解产物及其结构确证”(中国新药与临床杂志2013，32(3)，211-216)和专利文献CN102375033A仅对其检测和分析方法进行了报道，未涉及该化合物的具体制备。CN103351346A对该化合物的合成方法进行了报道，在该专利文献中，以[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑(式IV所示)为原料，再经过四步反应制备得到单羟基苯达莫司汀盐酸盐，其中前三步均存在柱层析纯化等复杂操作，使得整个工艺过程较长，操作复杂，收率较低；同时，苯达莫司汀及其类似物结构中的氯原子属于易离去基团，操作复杂且制备周期过长易使氯乙基降解成羟乙基，生成双羟基苯达莫司汀盐酸盐(式III所示)，使得最终产品质量难以保证。

因此有必要开发一种更稳定、更便捷、质量更高的方法制备单羟基苯达莫司汀盐酸盐。

对盐酸苯达莫司汀原料和制剂的质量控制，必须有质量合格的杂质对照品。本发明的4-[1-甲基-5-(2-氯乙基-2-羟乙基)胺基-2-苯并咪唑基]丁酸盐酸盐为盐酸苯达莫司汀杂质，可以作为杂质对照品控制盐酸苯达莫司汀原料或制剂的纯度。

发明内容

本发明一方面提供了单羟基苯达莫司汀盐酸盐的制备方法，其化学结构式如式II所示，化学名为4-[1-甲基-5-(2-氯乙基-2-羟乙基)胺基-2-苯并咪唑基]丁酸盐酸盐。

文献“盐酸苯达莫司汀的合成研究”(海峡药学，2011，23(11)，227-229)报道了盐酸苯达莫司汀的合成，以2,4-二硝基氯苯为起始原料，经取代、还原、酰化、环合和还原，得到[1-甲基-2-(4’-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑(式IV所示)，再经取代、氯代和水解得到盐酸苯达莫司汀。整个工艺操作简便快捷，没有柱层析纯化步骤，适合工业化生产。

本发明是在参考上述文献“盐酸苯达莫司汀的合成研究”制备得到盐酸苯达莫司汀的基础上，开发出的盐酸苯达莫司汀杂质----单羟基苯达莫司汀盐酸盐的合成新方法。和CN103351346A相比较，本发明专利采用工艺条件稳定的方法，通过一步水解和纯化得到单羟基苯达莫司汀盐酸盐，解决了该杂质获得的便捷性和稳定性；尤其重要的是，本发明对单羟基苯达莫司汀盐酸盐纯化方法进行了详细研究，筛选出了更加稳定的柱层析分离条件，纯度更高，使双羟基苯达莫司汀盐酸盐含量降到0.2％(HPLC法)以下，单羟基苯达莫司汀盐酸盐HPLC纯度可达99％以上。本发明的制备条件温和可控，可快捷方便地制备得到高纯度的单羟基苯达莫司汀盐酸盐。