[发明专利]与ErbB3结合的抗原结合蛋白

说明书

技术领域

本公开提供了涉及或源自抗ErbB3抗体的组合物及方法。更具体地来说，本公开提供了与ErbB3结合的人抗体、能够结合ErbB3的所述抗体片段及衍生物、包含所述片段的ErbB3结合性多肽。进一步而言，本公开提供了编码所述抗体、抗体片段和衍生物及多肽的核酸，包含所述多肽的细胞，用于制备所述抗体、抗体的片段和衍生物及多肽的方法，以及使用所述抗体、所述抗体片段及其衍生物和多肽的方法，包括治疗或诊断患有ErbB3相关疾病或症状的对象，包括各种炎性疾病和各种癌症。

背景技术

HER3/c-ErbB3(本文称为ErbB3)是表皮生长因子受体(EGFR)家族的成员之一。ErbB3与神经调节蛋白/调蛋白(NRG/HRG)相结合。EGFR家族的受体是具有酪氨酸激酶胞内域的单跨膜受体。虽然其他EGFR家族成员(例如EGFR/HER1/ErbB1,HER2/ErbB2和HER4/ErbB4)均具有酪氨酸激酶活性，ErbB3却没有或几乎没有酪氨酸激酶活性，因此是“激酶失活”的。

EGFR家族的胞外域(ECD)包含4个域。域1和3(亦称为域L1和L2)用于配体结合。富含半胱氨酸的域2和4(亦称为域C1和C2)参与受体的二聚化。配体结合后，ECD开始构象变化。域2和4保持受体受缚(非激活)构象的相互作用消失，伸展(激活)构象形成。伸展构象有利于与其他受体二聚化。HER2/ErbB2是该规律的唯一例外，即是说，Her2-ECD本质上即处于伸展构象。

ErbB3过度表达与各种癌症(例如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、胃癌、头颈癌)的不良预后相关。ErbB3的过度表达还与肺癌、胃癌和结肠直肠癌的本地至远端的转移有关，以及和前列腺癌中的骨侵犯有关(Sithanandametal.,2008,CancerGeneTherapy15:413)。ErbB3过度表达与对数种癌症抗药性有关，包括非小细胞肺癌(NSCLC)和头颈癌中的EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗，乳腺癌中的Her2抑制剂治疗，以及胰腺癌中的放射治疗。此外，NRG(ErbB3受体之一)的过度表达也与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗的抗药性有关。Chenetal.描述了抑制NRG功能的抗ErbB3单克隆抗体的使用，并展示了对乳腺癌和卵巢癌细胞的生长抑制活性(Chenetal.,1996,J.Biol.Chem.271:7620)。

已知ErbB3在乳腺癌(Lemoineetal.,Br.J.Cancer,66:1116-1121(1992))、胃肠癌(Polleretal.,J.Pathol.,168:275-280(1992),Rajkumeretal.,J.Pathol.,170:271-278(1993),和Sanidasetal.,Int.J.Cancer,54:935-940(1993))和胰腺癌(Lemoineetat,J.Pathol.,168:269-273(1992)和Friessetal.,ClinicalCancerResearch,1:1413-1420(1995))中过度表达。

因此，本领域需要能够用作治疗剂的改良抗ErbB3抗体。

发明内容