[发明专利]中和IL-1β的人单克隆抗体

说明书

本发明涉及抗原结合蛋白，且具体涉及IL‑1β抗原结合蛋白。本发明还提供了包含该抗原结合蛋白的组合物、该抗原结合蛋白的应用及制备方法。

技术领域

本发明涉及抗原结合蛋白，且具体涉及IL-1β抗原结合蛋白。更具体地，本发明涉及所述结合蛋白的序列及重链和轻链。本发明还提供了包含该抗原结合蛋白的组合物、该抗原结合蛋白的应用及制备方法。

发明背景

白介素细胞-1β(IL-1β)是白介素细胞-1细胞因子家族的成员，并且是炎症反应的重要介质。其为促炎症细胞因子，且参与细胞增殖、分化和凋亡。

IL-1β的过表达与许多炎性疾病和自身免疫疾病有关，如冷吡啉相关的周期性综合征和相关病症、糖尿病、克罗恩氏病、类风湿性关节炎、肾细胞癌、痛风和炎性痤疮。

本发明一个目的是提供对IL-1β具有特异性的抗原结合蛋白，其能够中和IL-1β的活性，以预防或治疗与IL-1β产生升高相关的疾病。

目前，已有靶向IL-1β信号转导通路的3种生物制剂被批准用于临床应用：阿那白滞素(anakinra)(IL-1受体拮抗剂)、利纳西普(rilonacept)(包含IL-1受体1的融合蛋白)和卡那单抗(canakinumab)(单克隆抗体)。

除了以上所述的3种批准的IL-1阻滞剂，目前人源化单克隆抗体XOMA-052(gevokizumab)处在临床研发中。每种分子均表现出独特的作用机制并展现不同的交叉反应性和药理特性。

发明概述

根据第一个方面，提供了分离的IL-1β特异性抗原结合蛋白，其包含选自以下结合单元的一个或多个结合单元：

(i)结合单元L1，包含SEQ ID NO:3的Kabat残基23-35或SEQ ID NO:4、15或16的Kabat残基24-33或它们的变体，所述变体在所述结合单元L1中含有至少一个氨基酸替换、插入或缺失；

(ii)结合单元L2，包含SEQ ID NO:3的Kabat残基51-57或SEQ ID NO:4、15或16的Kabat残基49-55或它们的变体，所述变体在所述结合单元L2中含有至少一个氨基酸替换、插入或缺失；

(iii)结合单元L3，包含SEQ ID NO:3的Kabat残基92-102或SEQ ID NO:4、15或16的Kabat残基88-96或它们的变体，所述变体在所述结合单元L3中含有至少一个氨基酸替换、插入或缺失；

(iv)结合单元H1，包含SEQ ID NO:1的Kabat残基31-35或SEQ ID NO:2或14的Kabat残基31-35或它们的变体，所述变体在所述结合单元H1中含有至少一个氨基酸替换、插入或缺失；

(v)结合单元H2，包含SEQ ID NO:1的Kabat残基50-66或SEQ ID NO:2或14的Kabat残基50-65或它们的变体，所述变体在所述结合单元H2中含有至少一个氨基酸替换、插入或缺失；和

(vi)结合单元H3，包含SEQ ID NO:1的Kabat残基99-114或SEQ ID NO:2或14的Kabat残基98-108或它们的变体，所述变体在所述结合单元H3中含有至少一个氨基酸替换、插入或缺失。

根据第二个方面，提供了分离的IL-1β特异性抗原结合蛋白，其在细胞刺激检测中以小于20nM、小于15nM、小于10nM、小于5nM、小于3nM、小于1nM、小于0.5nM或小于0.2nM的IC50值中和IL-1β。

根据第三个方面，提供了分离的IL-1β特异性抗原结合蛋白，其在细胞抑制检测中以小于20nM、小于15nM、小于10nM、小于5nM、小于4nM、小于3nM、小于1nM、小于0.5nM或小于0.4nM的IC50值抑制IL-1β诱导的IL-6产生。