[发明专利]制备2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇的方法。

背景技术

2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇是胃动力药曲美布丁的重要中间体，文献报道了5种的合成方法：

（1)以苯丙酮为原料,首先与三甲基碘化亚砜反应生成2-乙基-2-苯基环氧乙烷,再与三甲基铝和二甲胺反应生成目标产物。该方法虽然路线较短,但中间体及目标产物均需要柱色谱纯化,不适合工业化生产。

（2)以苯丙酮为原料,首先与三甲基碘化亚砜反应生成2-乙基-2-苯基环氧乙烷,再转化成2-噁唑啉,后经开环和还原胺化得到目标产物。该方法反应条件要求苛刻,不易操作。

（3)以苯甲酰乙酸乙酯为原料,先与碘甲烷进行烃化反应,所得产物再与氰化钾和碳酸铵进行S trecker反应,后用氢氧化钡水解得2-氨基-2-苯基丁酸,再用硼氢化钠-三氟化硼乙醚体系还原得2-氨基-2-苯基丁醇,最后用甲醛-甲酸体系还原胺化得目标产物。该方法步骤较长,不利于工业生产。

（4）以苯乙腈为起始原料，与溴乙烷反应生成2-苯基丁腈，再水解腈基得到2-苯基丁酸，2-苯基丁酸还原成2-苯基丁醇，再溴化其α位后与二甲胺反应制得目标产物。

（5）苯乙腈先α位卤代制得2-溴苯乙腈，再与二甲胺反应生成2-二甲氨基苯乙腈，再与溴乙烷反应生成2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈，然后再水解、还原制得目标产物。其反应步骤长，总收率低。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇的方法。

本发明提供的制备2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇的方法，包括如下步骤：

1）将氰化钠、二甲胺、苯丙酮和水于溶剂中混匀进行加成反应，反应完毕得到2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈；

2）将步骤1）所得2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈在pH值不小于12的条件下进行水解回流反应，反应完毕得到2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸；

3）将步骤2）所得2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸与乙醇和浓硫酸混匀回流进行酯化反应，反应完毕得到2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯；

4）将步骤3）所得2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯、还原剂和水混匀进行还原反应，得到所述2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇。

上述反应流程如下所示：

上述方法的所述步骤1）中，氰化钠、二甲胺、苯丙酮和水的用量比为0.8-1.0mol：120-150g：0.67-0.83mol：125-155g，具体为0.91mol：134.8g：0.75mol：140g或0.85mol：132g：0.75mol：140g或0.85-0.91mol：132-134.8g：0.75mol：140g；

所述反应步骤中，温度为40-120℃，具体为80℃或60℃或60-80℃，时间为3-12小时，具体为8小时，压强为0.2-0.4MPa，具体为0.3MPa；

所述溶剂为甲醇。

所述步骤2）中，2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁腈、氢氧化钠和水的用量比为0.6-0.74mol：70-90g：140-180g，具体为0.67mol：80g：160g；或，

所述水解回流反应步骤中，时间为8-16小时，具体为12小时。

所述步骤3）中，2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸与乙醇和浓硫酸的质量比为108-132：270-350：190-235，具体为120：300：214；

所述酯化反应步骤中，时间为12-20小时，具体为15小时。

所述步骤4）中，所述还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、四氢锂铝、红铝和钯碳中的至少一种；

所述步骤4）中，2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯、还原剂和水的质量比为112-138：32-40：50-70，具体为125：36：60；

所述还原反应步骤中，温度为室温，时间为4-8小时，具体为6小时。

所述步骤4）还原反应在有机溶剂中进行。具体的，所述有机溶剂为异丙醇。

所述2-(N,N-二甲氨基)-2-苯基丁酸乙酯、有机溶剂、还原剂和水的质量比为112-138：270-350：32-40：50-70，具体为125：300：36：60。

本发明提供的制备2-(N,N-二甲氨基)-2苯基丁醇的方法，反应条件温和，副产物少，收率高，具有重要的应用价值。