[发明专利]一种盐酸他喷他多对乙酰氨基酚口腔崩解片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明为药物制剂领域，具体涉及一种含有盐酸他喷他多和对乙酰氨基酚的复方口腔崩解片及制备方法。 

背景技术

盐酸他喷他多是一种新型兼有阿片受体激动和去甲肾上腺素重吸收抑制双重作用方式的强中枢性镇痛药。2008年1月23日，美国食品与药品管理局(FDA)已接受盐酸他喷他多即释片的新药上市申请，用于中重度急性疼痛的治疗。研究结果显示，他喷他多不依赖代谢活化，没有活性代谢产物，对急性、炎性和慢性神经病理性疼痛模型都有良效，其效能介于吗啡和曲马多之间，静脉注射或口服均能获得满意的血药浓度，且比吗啡更不易产生镇痛耐受和躯体依赖，并比等效镇痛剂量的强阿片类药更能改善副作用(尤其是胃肠副作用)，可望在急性和慢性中至重度疼痛治疗中前景更好。 

本品中文化学名：3-((1R,2R)-3-(二甲基氨基)-1-乙基-2-甲基丙基)苯酚盐酸盐，英文化学名：3-((1R,2R)-3-(Dimethylamino)-1-ethyl-2-methylpropyl)phenol Hydrochloride，结构式如下： 

本发明提供了一种盐酸他喷他多对乙酰氨基酚口腔崩解片及其制备方法。本发明盐酸他喷他多含量为37.5mg～75.0mg（以他喷他多计），对乙酰氨基酚含量为325mg。本发明分别对盐酸他喷他多和对乙酰氨基酚进行掩味包衣，使其适合口腔服用，本发明选用了适于盐酸他喷他多、对乙酰氨基酚的理化性能适宜的药用辅料，进行包衣，最后混匀压片。用该处方和掩味包衣的原料流动性好便于压片。药物经包衣后，已掩味，此时再添加矫味剂进行口味调整，供口服用。本发明选用的适宜的崩解剂和量，使本发明的口腔崩解片能达到快速崩解的要求。

健康男性志愿者单剂口服^3-14C盐酸他喷他多100 mg，相当于他喷他多85.86mg。实际接受放射性碳1.867 MBq，或他喷他多放射性比度21．74 kBq／mg。结果显示口服他喷他多吸收迅速，1～2 h达到血浆峰浓度。在血浆主要以结合的代谢产物形式出现，结合的与未结合的他喷他多比率是24：1。结合的他喷他多峰浓度时间(Tmax)在1.25～2.0 h，所有志愿者血浆未结合的他喷他多浓度均非常低，Cmax为0.07±0.03 g—eq base／m1)，总体他喷他多血浆浓度时间曲线下面积(AUC)O～120(未结合的+结合的)是总体放射性碳AUC 0～120的约64,%,全血放射性碳Tmax在1.25～1.5 h。与吗啡(20 ～30 )相仿，静脉注射后1531 ml／min的清除率相当于肝血流量(1400 ml／min)。他喷他多10～80 mg和75～ 200mg分别静脉注射和口服后显示剂量线性，每日4次口服给药后大约25～30h达到稳定状态，平均累积因数是1．8，这主要由他喷他多的给药间隔和表观终末半衰期决定，且在给药期间未见药动学参数改变。¹⁴C标记的他喷他多质量平衡研究证明，他喷他多排泄迅速，给药4h后50%以上剂量被排出，24 h内排泄超过95%，48 h尿液的放射性回收率超过98%，表观半衰期(t )3.93 h。排泄几乎都是经肾脏，99%由尿排出，其中69%的放射性标记物以结合的形式(葡糖苷酸和硫酸盐)，大约27%以其他代谢产物和3 以他喷他多原形由尿排出，仅l%经粪便排出，由呼气CO。排出更可忽略不计，这证明标记药物的代谢稳定，几乎全部剂量代谢为无活性的结合物(96% )，大约在5 d后排泄达到完全平衡(平均回收率99.9% ) 

对乙酰氨基酚，化学名称：N-(4-羟基苯基)乙酰胺，N-(4-hydroxyphenyl)-Acetamide，结构式为：  

本品为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。本品无明显抗炎作用。

“平衡镇痛”的观念在疼痛治疗领域越来越受到重视。在美国，组方镇痛药物是最常用的处方药物，通过联合应用不同机制的镇痛药物，可增强镇痛效果，同时因每种药物的剂量较低而使不良反应减少。 

盐酸他喷他多与对乙酰氨基酚组成的复方，临床没有药用。美国FDA批准与对乙酰氨基酚组成的复方体现平衡镇痛的药物组合物有：对乙酰氨基酚盐酸曲马多片；对乙酰氨基酚盐酸羟考酮片、胶囊及口服液；对乙酰氨基酚酒石酸二氢可待因酮片；对乙酰氨基酚磷酸可待因片、口服液等等。