[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物及合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及具有抗肿瘤活性特别是抗实体瘤活性更准确地说是抗肺癌和抗结直肠癌活性的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺类化合物及合成方法。

背景技术

肺癌是肺部最常见的恶性肿瘤。世界卫生组织调查报告，许多国家和地区，肺癌的发病率占恶性肿瘤的首位，是导致死亡的最常见的肿瘤之一。而结肠-直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，目前居恶性肿瘤发病率第 4 位。近年来，结直肠癌的发病率呈明显上升趋势，此趋势在大中城市较明显。在西方国家中同样是最常见的肿瘤之一。

大约有40~50%的患者可以进行外科手术治疗，其余的患者则可采用综合的化学疗法进行治疗，从而使病情得到缓解，延长生命。

西药-中药联合用药的化学疗法是目前治疗肺癌的重要方法。而结肠-直肠癌通常对目前可采用的化学疗法不太敏感或难于治疗，对于此类癌症唯一有效的试剂是5-氟尿嘧啶。对基于5-氟尿嘧啶的综合化学疗法无效时，目前没有其它的代替治疗手段。因此，对此类癌症具有较好疗效的新药物对于减轻患者的病痛具有重要的现实意义。

WO2013000269 (周文强) 公开了一种喜树碱衍生物具有抗肺癌、抗结肠癌活性。

WO2012167606 (KBP BIOSCIENCES CO., LTD.) 公开了一种吡啶并萘啶化合物具治疗、预防增殖性疾病。

 WO2011095196 (MERCK PATENT GMBH) 公开了一种芳杂基-[1,8]萘啶衍生物具有抗肿瘤活性。

WO2012000595 (MERCK PATENT GMBH) 公开了一种[1,8]萘啶衍生物具有抗肿瘤活性。

EP2406250 (MERCK SHARP & DOHME) 公开了一种并环萘啶衍生物具有抗肿瘤活性。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有抗肿瘤活性的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物 (I) 及其合成方法。

本发明所提供的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物, 结构如式 (I) 所示

R为烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、酯基、氰基、硝基、烷基、芳基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氢原子；R₁~R4为卤素原子、氢原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷氨基、芳氨基、烷酰基、芳酰基、硝基、氰基、酯基；n 为1，2，3。

本发明苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物的合成方法如下：

将式 (II) 结构的2-卤-3-甲酰基喹啉类化合物在适当溶剂中，有/无催化剂条件下加热与式 (III) 结构的化合物加热反应, 得到所述式 (I) 结构的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物。

本发明利用简单易得的原料 (II) 与 (III) 出发, 通过一步反应得到具有抗肿瘤活性的目标化合物 (I)。该发明的合成工艺简单，产率高，产物稳定。该发明实现了简洁、高效平行合成苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物库，而且真正实现了分子多样性。

具体实施方式

合成本发明的苯并[b][1,8]-萘啶-2-(1H)-亚胺衍生物方法如下：

用式 (II) 结构的2-卤-3-甲酰基喹啉类化合物与式 (III) 结构的化合物在适当溶剂中，有/无催化剂条件下加热。TLC检测反应完全后, 用适当溶剂洗涤或重结晶或者柱色谱分离得纯净的式 (I) 目标产物，具体反应式如下：

在式 (II) 中, R₁~R4为卤素原子、氢原子、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、烷氨基、芳氨基、烷酰基、芳酰基、硝基、氰基、酯基；X为氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。

在式（III）中, R为烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、酯基、氰基、硝基、烷基、芳基、氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、氢原子；n 为1，2，3。