[发明专利]一种改进的喹胺醇的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于兽用化学药物合成领域，具体涉及一种改进的喹胺醇的制备方法。

技术背景

近几十年来，国内外先后出现了一些饲料药物添加剂，主要是1，4-二氧喹噁啉类结构的化学药物，如痢立清（又称卡巴氧，Carbadox）、喹乙醇（又称奥拉金，Olaquindox）、乙酰甲喹（又称痢菌净，Mequindox）、喹烯酮（Quinocetone）、喹胺醇（Kuianchun）等。其中，痢立清最早推出，德国拜耳公司研制的喹乙醇在国外应用较早，国内随后引用，乙酰甲喹再后使用，喹烯酮和喹胺醇是喹噁啉类升级的饲料药物添加剂，特别是喹烯酮是近些年来国内才批准上市的品种。

痢立清、喹乙醇、乙酰甲喹等作为抗菌、止痢、促生长的饲料药物添加剂，早已在畜牧兽医养殖业中应用多年，取得了巨大的经济效益与社会效益，但这些添加剂存在较大的毒副作用，剂量加大便引起畜禽、特别是幼畜幼禽中毒，甚至死亡。为降低这类化合物的毒副作用，考虑从改变化合物母体的侧链结构入手，喹烯酮和喹胺醇正是在不改变化合物母体结构、只改变侧链结构的前提下来降低其毒性，同时，效果增强。喹胺醇和喹烯酮与其他喹噁啉类化合物一样，具有抗菌、止痢、促生长的作用，但其毒副作用更小、排泄更快、无蓄积残留（停药1～2天，基本排净）、无“三致”等，使用安全高效、促生长效果显著，特别是已批准上市的喹烯酮，还是农业部重点推广应用的添加剂产品。

目前，在我国既可适用于家畜，也可适用于家禽，特别是适用于幼畜幼禽的喹噁啉类药物添加剂不多，也只有喹烯酮和喹胺醇。但喹烯酮在农业部药典里，规定只用于家畜。喹胺醇还没有批准上市，是有可能开发成畜禽，特别是幼畜幼禽通用的喹噁啉类药物添加剂。

喹胺醇与喹烯酮均由中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所研制、国内外首创的国家级一类新药。有关喹胺醇的合成制备方法，兰州畜牧与兽药研究所申请了发明专利（公开号CN101066969A），其专利报道的喹胺醇的合成分3个步骤进行，工艺流程相对较长，反应操作相对复杂，并且，最后一步反应中所用的二乙胺催化剂气味大、刺激性强。因此，该合成方法喹胺醇原料规模化生产来说，存在着一些技术上的缺陷，是不理想的。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的首要目的在于提供一种改进的喹胺醇的制备方法，该制备方法流程短（一步反应）、所需设备简单、可操作性强、原料安全易得、反应条件温和、污染小、成本低、收率高，成品收率83%以上。

为了实现上述目的，本发明通过以下技术方案实现的：

一种改进的喹胺醇的制备方法，包括以下步骤：将乙酰甲喹、α-呋喃甲醛与溶剂混合，加热至固体溶解，滴加催化剂，加热反应，分离，得喹胺醇粗制品，洗涤，干燥，得到喹胺醇；

所述的催化剂为碳酸钠或醋酸钠。

所述的乙酰甲喹：α-呋喃甲醛：碳酸钠的物质的量比为1：1.15～1.25：0.35～0.45；

所述的乙酰甲喹：α-呋喃甲醛：醋酸钠的物质的量比为1:1.15～1.25：0.6～1.2；更加优选的乙酰甲喹：α-呋喃甲醛：醋酸钠的物质的量比为1:1.15～1.25：0.6～0.9。

所述的碳酸钠或醋酸钠在加入之前用纯化水配制为溶液后再加入。

所述的溶剂为醇与纯化水的混合溶液；所述的醇与纯化水的体积比为4：1，所述的醇为无水甲醇或无水乙醇。

所述的加热至固体溶解的加热温度为30～45℃；所述的加热反应温度为40～50℃，时间为2h；所述的喹胺醇的得率为78.8%～83.4%。

所述的洗涤是用醇与纯化水的混合液洗涤，所述的醇与纯化水的体积比为1～4:1，所述的醇为无水甲醇或无水乙醇。

本发明的原理在于：直接以对乙酰喹和α-呋喃甲醛（糠醛）为起始原料，选用甲醇-水混合物做溶剂，以安全易得、无刺激性气味的碳酸钠或醋酸钠为催化剂，在40～55℃下，经Claisen--Schmidt缩合反应，失水得α,β—不饱和酮，这样一步反应得到喹胺醇。其合成路线如下：

流程短（一步反应）、所需设备简单、可操作性强、原料安全易得、反应条件温和、污染小、成本低，产品收率更高，成品收率83%以上。特别是采用碳酸钠或醋酸钠为催化剂，较现有技术采用的二乙胺催化剂安全易得、无刺激性气味；并且，一步反应，条件温和、可操作性增强、操作简单。总之，本发明较目前专利报道的合成方法更为简化，污染降低，产品收率更高，合成方法大大降低了成本，并且非常适合产业化生产。

具体实施方式