[发明专利]一种利伐沙班的合成方法和利伐沙班的中间体及其制备

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及利伐沙班合成方法，以及该合成方法的新中间体及其制备方法。

背景技术

利伐沙班（英文名：Rivaroxaban，商品名：Xarelto），其为拜耳公司开发的口服抗血栓药物，已于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。美国市场由强生公司负责开发，并于2011年在美国上市，在中国，2009年6月18日利伐沙班正式上市销售，商品名为拜瑞妥。

利伐沙班，是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过直接抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。临床上用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者的抗凝药物，以预防静脉血栓形成（VTE）。利伐沙班片是唯一的一种疗效始终优于依诺肝素的新型口服抗凝药，日服一次，膝关节置换术后患者应连续服用12天，髋关节置换术后患者应连续服用35天。此药物还有预防房颤患者中风的预防和其它临床疾病的潜力。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。

利伐沙班的化学命名和化学结构如下：

化学名：5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺

化学结构：

关于利伐沙班的合成路线，主要有以下几类：

1、使用(R)-缩水甘油丁酸酯作为起始原料来合成利伐沙班，反应过程中需要使用丁基锂或叔丁醇锂；这类合成路线的起始原料来源困难且反应条件苛刻，不适合工业化生产；

2、使用(S)-环氧氯丙烷通过较便捷的方法合成产物利伐沙班，该路线的缺点在于合成恶唑啉酮类化合物时使用的N，N’-羰基二咪唑价格较贵，不适合工业化生产；

3、使用(S)-3-氨基-1，2-丙二醇盐酸盐作为起始原料合成利伐沙班；然而，起始原料来源困难，且工艺过程中的中间体提纯困难，不便于工业化生产；

4、使用(R)-环氧氯丙烷作为起始原料合成利伐沙班；该合成路线中涉及5-氯-2-噻酚甲酰胺对环氧开环的反应，该反应使用了来源较困难的正丁基锂试剂且反应条件苛刻，整个合成路线的收率较低，不适合大规模生产；

5、其他合成路线；工艺操作较为繁琐，生产成本较高。

因此，目前需要一种新的利伐沙班合成方法。

发明内容

本发明的主要在于提供一种新的利伐沙班合成方法和新的利伐沙班中间体。

本发明提供了一种化合物，其具有如下结构式：

（1）

其中，标*碳原子的手性为S。

本发明提供了上述式（1）化合物在合成方面的应用。

本发明提供了式（1）化合物作为中间体在合成利伐沙班方面的应用。

本发明还提供了式（1）化合物的制备方法，该方法包括下述式（2）化合物与三苯基甲胺经缩合反应制得所述式（1）化合物的步骤，

其中，X=卤素，标*碳原子的手性为R。

所述的X为卤素氟、氯、溴、碘，X优选氯。

式（1）化合物的制备方法，还可以包括采用下述的式（3）化合物在催化剂无水氯化钇（III）作用下与(R)-环氧卤素丙烷反应制得所述的式（2）化合物的步骤；

式（1）化合物的制备方法，还可以包括采用下述的式（4）化合物在芳烃类溶剂中加热回流制得所述的式（3）化合物的步骤，

式（1）化合物的制备方法，还可以包括采用下述的式（5）化合物进行叠氮反应制备所述的式（4）化合物的步骤，

所述的Y为卤素氟、氯、溴、碘，Y优选氯。

式（1）化合物的制备方法，还可以包括采用如下合成路线制备所述的式（5）化合物的步骤，

本发明还提供了一种利伐沙班的合成方法，该合成方法采用上述的式（1）化合物作为中间体；

式（1）化合物经脱去三苯基甲基的反应获得如下的式（6）化合物；

式（6）化合物与5-氯-2-羧基噻吩或5-氯-2-噻酚甲酰氯进行缩合反应得到利伐沙班。

上述利伐沙班的合成方法，还可以包括采用上述的制备方法制备所述的式（1）化合物的步骤。

本发明还提供了一种化合物，其具有如下结构式：