[发明专利]一种缬沙坦的结晶方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种缬沙坦的结晶方法。

背景技术

缬沙坦，化学名为：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，可用于各种类型高血压，并对心脑肾有较好的保护作用。心肌梗塞、心力衰竭、蛋白尿、糖尿病等高血压病人可做为常规使用，可与利尿剂（如氢氯噻嗪）联合使用。缬沙坦的结构式如下：

关于缬沙坦的相关文献很多，尤其是关于缬沙坦合成路线的文献，但是关于缬沙坦结晶方法的文献报道却很少，例如专利ZL200710038346.0、ZL001100115355.2、WO2004026847、WO2004026847、US7741507、US7199144中只是简单提及了缬沙坦的实验室结晶方法，即：以酯溶剂溶解缬沙坦粗品，再降温结晶，该方法缺点：使用该方法需多次精制，结晶收率低，同时，如果将该方法直接用于工业化大生产，提纯效果差，收率低、成本高，不利于工业化生产。

现有技术中公开了一些关于高质量缬沙坦的制备方法，如：

中国专利ZL200810212026.7中公开了一种缬沙坦的后处理方法，将重结晶后得到的缬沙坦晾干后在醇的水溶液中洗涤，离心后烘干，具体步骤如下：(1)将缬沙坦从重结晶溶剂中离心后，晾干；(2)将晾干后的缬沙坦加到1%～20%乙醇的水溶液中搅拌洗涤；(3)将洗涤充分的缬沙坦离心，干燥后得到成品缬沙坦。这样处理后得到的缬沙坦纯度大于99%，单个溶剂残留小于5000PPM。

中国专利申请CN201210045388.8中公开了一种缬沙坦的精制方法，包括步骤：将缬沙坦粗品用醇溶剂或酯溶剂溶解，再加入无机碱成盐，离心得缬沙坦的盐，将所得缬沙坦的盐加入到酯溶剂中，加入无机酸的水溶液酸化，分层，酯溶剂层经水洗涤后回收干溶剂，再加入酯溶剂溶解物料，溶解后经搅拌、降温结晶、离心和干燥，制得缬沙坦。该方法操作简单，收率高，成本低，得到的缬沙坦质量好，试剂均为一些常用试剂，价廉易得，同时有利于环保，适合工业化生产；得到的缬沙坦的质量符合2010版中国药典的标准，精制质量收率达75%以上。

中国专利申请CN201110295707.6中公开了一种高纯度缬沙坦的制备方法，包括步骤：将缬沙坦粗品用酯溶剂重结晶后干燥，再溶于无机碱的水溶液中，然后用盐酸的水溶液调至酸性，经离心、干燥和粉碎后的物料用酸的水溶液洗涤，离心，干燥，制得高纯度的缬沙坦。该方法操作简单，制得的缬沙坦纯度高，质量为：有关杂质未检出，手性异构体未检出，单个溶残小于100ppm，试剂均为一些常用试剂，价廉易得，且成本较低，同时有利于环保，适合工业化生产。

中国专利申请CN201110229701.9中公开了一种高纯度缬沙坦化合物，用乙酸乙酯重结晶得到高纯度缬沙坦。

中国专利ZL200910168740.5中公开了一种缬沙坦制备方法的改进，用乙酸乙酯-乙醚、乙酸乙酯-异丙醚、乙醇-异丙醚、二氯甲烷-异丙醚或甲醇-乙醚混合溶剂重结晶，得到缬沙坦纯品。

为此，有必要开发一种结晶收率高、纯化效果好的缬沙坦的工业结晶方法，以满足工业生产的需要。

发明内容

本发明提供了一种缬沙坦的结晶方法，该方法操作简便、适合工业化生产，为缬沙坦提供了一种新的结晶方法。

一种缬沙坦的结晶方法，包括步骤：

将缬沙坦粗品用酯溶剂溶解，酯溶剂层经水洗涤后回收干溶剂，再加入酯溶剂溶解物料，溶解后，加入烷烃溶剂，搅拌降温至第一阶段温度15℃～20℃保温，然后再降温至第二阶段温度-3℃～3℃保温，离心，干燥，制得缬沙坦。

本发明将缬沙坦粗品用酯溶剂萃取后洗涤干燥，再在酯溶剂中溶解，在烷烃溶剂存在下分两段降温结晶，可以保证得到符合中国药典（2010版）质量要求的缬沙坦，精制质量收率达85%以上。

为了进一步提高缬沙坦的结晶收率，提高缬沙坦的质量，优选：

所述的酯溶剂选用甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丁酯中的一种或两种以上，进一步优选为乙酸乙酯。

所述的酯溶剂的用量为缬沙坦粗品质量的5倍～8倍，进一步优选为5倍。

所述的烷烃溶剂选用正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或两种以上，进一步优选为环己烷。

所述的烷烃溶剂的用量为缬沙坦粗品质量的1倍～5倍，进一步优选为1.6倍～2.4倍。

搅拌降温至第一阶段温度15℃～20℃保温的时间为8小时～16小时，进一步优选为搅拌降温至第一阶段温度18℃保温12小时。