[发明专利]一种制备伊潘立酮的新方法无效
申请号: | 201310001504.0 | 申请日: | 2010-12-11 |
公开(公告)号: | CN103086931A | 公开(公告)日: | 2013-05-08 |
发明(设计)人: | 葛亚伯;洪建辉;黄志冠 | 申请(专利权)人: | 海南康虹医药科技开发有限公司 |
主分类号: | C07C309/73 | 分类号: | C07C309/73;C07C303/44;C07D413/04 |
代理公司: | 暂无信息 | 代理人: | 暂无信息 |
地址: | 570203 海南省*** | 国省代码: | 海南;66 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 制备 伊潘立酮 新方法 | ||
技术领域
[0001] 本发明属于医药化工领域。本发明涉及抗精神药物伊潘立酮的新合成方法。伊潘立酮的化学名为1-[4-[3-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]丙氧基]-3-甲氧基苯基]乙酮,它具有抗非典型性精神分裂症的医药用途。
背景技术
伊潘立酮是一种新型非典型性精神分裂症的治疗药物,于2009年在美国上市。制备伊潘立酮的方法主要有以下两种:
[0003] 1982年,US4355037最早公布了伊潘立酮相似物的合成方法,如附图1所示;CN 101735208(A)公布了,基于合成类似物方法的,伊潘立酮的详细合成方法,如附图2所示。此类方法的特点是:通过强碱作用下的环合得到最终产品,环合为最后一步反应,能提高了反应的区域选择性,减少副产物。但是环合反应收率较低(58%),作为最后一步反应将极大增加合成的成本;同时强碱条件下,不利于产物的稳定和最终产品的质量控制。
[0004]1995年J.T.Strupczewski等公布了伊潘立酮及一系列伊潘立酮类似物的合成方法(Journal of Medicinal Chemistry,1995,Vol.38,1119-1131),如附图3所示。该工艺特征为:由,3-甲氧基-4-羟基苯乙酮与1-溴-3-氯丙烷反应得到3-甲氧基-4-(3-氯-1-丙基)苯乙酮和3-甲氧基-4-(3-溴-1-丙基)苯乙酮的混合物,再与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异恶唑盐酸盐,在N,N-二甲基甲酰胺和乙腈的混合溶剂中,K2CO3催化下,反应得伊潘立酮粗品,柱分离得到纯品。在EP0402644、EP0542136和EP0612318等专利中也公布了相似的合成方法。该工艺路线,采用了聚合式的合成路线,极大提高原子经济性。但是该工艺在制备3-甲氧基-4-(3-氯-1-丙基)苯乙酮时,采用了具有区位选择性的取代反应,该反应区位选择性不够强,需用1-溴-3-氯丙烷较大的过量才能实现较好选择性。反应副产物多,分离难度增加,增加经济成本。
发明内容
本发明在原有的实验技术上,进行创新,提供一种副产物更少,产率更高的伊潘立酮的制备方法,本发明制备过程中,没有难以分离提纯的中间体,所的中间体均可通过重结晶精制;本工艺路线中,每步反应中的反应物都仅有一个绝对优势的反应位点,反应专一,中间体及最终产品质量可控,伊潘立酮经精制后含量及纯度皆较优。
[0006]本发明以市售的6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异恶唑或其盐形式和自制的3-甲氧基-4-(3-羟基-1-丙氧基)苯乙酮为主要原料经羟基上的磺酰化和N上的取代共两步反应得到伊潘立酮粗品,经重结晶脱色得到纯度及含量达到99.5%以上的白色结晶性粉末,具体工艺路线见说明书附图4。自制的3-甲氧基-4-(3-羟基-1-丙氧基)苯乙酮的制备方法如US20020042112 所公布:以3-溴-1-丙醇和3甲氧基-4-羟基苯乙酮为原料,加入K2CO3和碘化钾,在丙酮或者乙腈中回流反应。
附图说明
附图1为最早的伊潘立酮类似物的合成路线图
附图2为以环合反应为特征的伊潘立酮合成路线图
附图3为伊潘立酮的聚合式合成路线图
附图4为本发明工艺路线图
具体实施方式
[0007]实施例1伊潘立酮(Ⅰ)的制备方法1
[0008]将3-甲氧基-4-(3-羟基丙氧基)苯乙酮30.0g(134mmol)溶于150ml二氯甲烷中,冰盐浴冷却,t=-10℃,加入27.0g三乙胺(268mmol),搅拌下,加入28.1g对甲基苯磺酰氯(147.4mmol),搅拌,保持温度在-2-10℃之间,8小时后,反应完全,加入100ml水,6mol/L盐酸水溶液调节PH=2,分液,有机层用120ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤,分层,保留有机相,减压浓缩得淡黄色固体,加入乙酸乙酯50ml,加热溶解,加入150ml石油醚,析出固体,过滤,干燥得到类白色固体3-(2-甲氧基-4-乙酰基苯氧基)-1-丙醇对甲苯磺酸酯48g,产率为96%,熔点94.7-96.4℃。
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- 一种对甲苯磺酸截短侧耳素酯的合成方法,尤其是在氢氧化钠、氢氧化钾或者碳酸钠这三种无机碱的催化下,在50-65℃下,截短侧耳素和对甲苯磺酰氯在甲基异丁基酮溶剂中反应0.5-1.5小时,经过水洗和蒸馏出溶剂,得到产率95-96.5%,色谱纯度97-98.1%的对甲苯磺酸截短侧耳素酯的方法。该方法具有环境友好、有利于工人健康、生产成本低、合成反应时间短和产率高的优点。
- 一种制备伊潘立酮的新方法-201310001504.0
- 葛亚伯;洪建辉;黄志冠 - 海南康虹医药科技开发有限公司
- 2010-12-11 - 2013-05-08 - C07C309/73
- 本发明涉及一种制备伊潘立酮的新方法,伊潘立酮为抗非典型性精神分裂药物。本发明以6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异恶唑或其盐形式和3-甲氧基-4-羟基苯乙酮为主要起始原料,经羟基上的酰基化和取代成醚共两步反应得到伊潘立酮,该工艺路线,副产物少,产率高,中间体及终产品质量可控,利于工业化生产。
- 一种制备苯磺酸甲酯的方法-201110370790.9
- 王利明;夏秋景;陈浩 - 苏州诚和医药化学有限公司
- 2011-11-21 - 2012-02-15 - C07C309/73
- 本发明公开了一种制备苯磺酸甲酯的方法,将苯磺酰氯加入反应釜后,滴加甲醇钠甲醇溶液至完毕,25~35℃保温30min,保温结束,中和至pH7~7.2,过滤,滤液升温蒸除甲醇,冷却至室温,脱色过滤得无色透明液体苯磺酸甲酯,其中,苯磺酰氯与甲醇钠的摩尔比1:1.2~1.4。本发明通过改变合成条件,就可以制得白色结晶产品,操作简单,步骤少,收率高,易于工业化生产,具有很好的实用性,能够产生较好的经济效益和社会效益。
- S(一)对甲基苯磺酰基丙酸乙酯的制备方法-201110128668.0
- 童渝;童星;顾晓华 - 江苏雪豹日化有限公司;江阴市雪豹精细化工研究所
- 2011-05-18 - 2011-11-16 - C07C309/73
- 本发明涉及一种S(一)对甲基苯磺酰基丙酸乙酯的制备方法。其特征在于:所述制备方法包括如下步骤:在反应容器中加入对甲基苯磺酰氯、L-乳酸乙酯和溶剂甲苯,冷却控制温度0-40℃,滴加敷酸剂三乙胺,滴加完毕保温0-50℃,反应8-15小时后加水水洗,减压蒸馏出部分溶剂甲苯后得S(-)对甲基苯磺酰基丙酸乙酯甲苯溶液。本发明制备S(-)对甲基苯磺酰基丙酸乙酯方法:⑴以对甲基苯磺酰氯代取甲基磺酰氯可以减少三废量,提高产品质量,而且可以降低设备的要求;⑵以三乙胺代取固碱可以减少三废量,提高产品的收率及产品的质量。
- 化合物2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法-201110129119.5
- 黄丹凤;龙玺国;胡雨来;徐长明;牛腾 - 西北师范大学
- 2011-05-18 - 2011-11-16 - C07C309/73
- 本发明公开了一种合成药物普拉格雷中间体——化合物2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-羰乙基对甲苯磺酸酯的合成方法,属于化学合成技术领域。该方法以邻氟苯甲醛为初始原料,先与氯仿、氢氧化钠反应得到邻氟扁桃酸,再经酯化、甲氧基甲基氯保护后水解得到2-(2-氟苯基)-2-(甲氧甲氧基)乙酸,然后经酰胺化、格式反应、脱保护后得到关键中间体1-环丙基-2-(2-氟苯基)-2-羟基乙酮,最后与对甲苯磺酰氯反应,得到目标产物。本发明的原料易得,成本较低,产率高;反应周期短,效率较高;污染排放轻,对环境友好。
- 含磺酸酯基团的1,4-戊二烯-3-酮类化合物、其制备方法及用途-201110122258.5
- 宋宝安;吴琴 - 贵州大学
- 2011-05-12 - 2011-11-02 - C07C309/73
- 本发明公开了一种含磺酸酯基团的1,4-戊二烯-3-酮类化合物,其结构通式(I)如下:其中:苯环上的取代磺酸酯基为邻位、间位、对位;R1为C1-6烷基、苯基、邻,间,对位单取代或多取代苯基或杂环;R2为C1-6烷基、苯基、邻,间,对位单取代或多取代苯基或杂环。本发明还公开了该含磺酸酯基团的1,4-戊二烯-3-酮类化合物的制备方法及在抗肿瘤抑制剂中的用途。(I)
- 白藜芦醇衍生物及其在制备抗癌药物中的应用-201010590481.8
- 陆豫;余勃;董怀民;洪挺 - 南昌大学
- 2010-12-09 - 2011-07-20 - C07C309/73
- 一种白藜芦醇衍生物,其特征是如以下结构式所示:本发明还提供了一种含有上述白藜芦醇衍生物以及药学上可接受的辅助剂用于治疗癌症的药物,本发明的白藜芦醇衍生物对多种肿瘤细胞株如肺癌,肺腺癌,肝癌,子宫癌等有显著的抑制的作用,而对正常细胞毒性则显著降低。
- 一种制备O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的方法-201110023584.0
- 徐景侠;韦亚锋 - 蚌埠丰原医药科技发展有限公司
- 2011-01-21 - 2011-06-15 - C07C309/73
- 本发明涉及一种制备O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟的方法,包括下述步骤:1)以氰乙酰胺为起始原料,先与亚硝酸钠进行亚硝化反应得到反应中间体,然后再与硫酸二甲酯进行酯化反应得到2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺;2)将步骤1得到的2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺在盐酸羟胺的作用下将2-氰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺中的氰基水解成氨基,然后再与对甲基苯磺酰氯发生酯化反应生成O-甲苯磺酰基-2-氨甲酰基-2-甲氧亚氨基乙酰胺肟。本发明所提供的制备方法中原料易得,工艺流程短,收率高,适合于工业化生产。
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