[发明专利]用于甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性的新疗法

说明书

技术领域

本发明与淀粉样蛋白病的领域相关，并且具体地，与用于预防和/或治疗甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性的新化合物相关。

背景技术

淀粉样变性是指其中淀粉样蛋白不正常地沉积在器官和/或组织中的多种病症。这些淀粉样蛋白有时以不正常的纤维样形式（被称作淀粉样蛋白原纤维或淀粉样沉着物）存在，该不正常的纤维样形式积累并且渐进地干扰遍及全身的受影响的器官的结构和功能。不同的蛋白质与不同类型的淀粉样蛋白病有关，并且治疗取决于具体的淀粉样蛋白。

甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性是一组特异性地与甲状腺素运载蛋白不正常的错折叠、聚集（原纤维形成）以及随后的沉积相关的淀粉样蛋白病的一般名称。甲状腺素运载蛋白（TTR）蛋白质是甲状腺激素甲状腺素和视黄醇的血清和脑脊液载体。位于人类染色体18q12.1-11.2上的TTR基因的突变有时导致TTR蛋白的不稳定，这导致不正常的聚集和甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样蛋白病。已知超过80种类淀粉蛋白形成的TTR的变体，其中最常见的被称作TTR V30M。

家族性淀粉状蛋白多神经病（FAP）（也被称作甲状腺素运载蛋白相关的遗传性淀粉样变性、甲状腺素运载蛋白淀粉样变性或科利诺安德拉德氏病（Corino de Andrade's disease）是一种常染色体显性神经退行性疾病。通常在20岁与40岁之间自身显现，其特征是疼痛、感觉异常、肌无力以及自主神经机能异常。在其晚期状态，累及肾脏和心脏。FAP特征是TTR蛋白的类淀粉蛋白变体的全身性沉积（尤其是在周围神经系统中），这导致进行性的感觉和运动多神经病。到目前为止，这种疾病是全世界最常见类型的遗传性淀粉样变性。

其他类型的甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性是由类淀粉蛋白TTR在心脏中沉积导致的家族性类淀粉蛋白心肌病和老年系统性淀粉样变性，以及在柔脑膜血管壁、在软膜蛛网膜并且还在软膜下的空间沉积中发现TTR的淀粉样沉积物的柔脑膜淀粉样变性。后一种病症与显现为痴呆、共济失调、以及痉挛状态的中枢神经系统损伤的临床状况相关。

然而，到目前为止，仍没有阻断类淀粉蛋白沉积或加速其清除的治疗，淀粉样蛋白病的治疗的目的在于支持衰竭器官的功能。由于TTR蛋白主要在肝脏中产生，所以肝移植通常被用作甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性（特别是FAP）的治疗。用制造正常的甲状腺素运载蛋白蛋白质的肝脏替换包含突变的TTR基因的肝脏的目的在于阻止另外的类淀粉蛋白的形成并且可以稳定该疾病。已经为患有FAP的患者进行了肝移植，其中在许多病例中是非常成功的。然而，肝移植不总是一个可供使用的选择，并且此外，随着经验增加，越来越清楚地是用于FAP的肝移植应该在已经对神经或心脏造成太多损害之前进行。悲哀地是，后者可以在不引起任何症状的情况下出现。

极少的化合物已经被描述为发挥对抗原纤维形成以及随后的TTR的沉积的抑制活性。在这些中间，碘代二氟尼柳（iododiflunisal）已经被Gales（盖尔斯）等人报道为有效力的体外类淀粉蛋白抑制剂（盖尔斯L,Macedo-Ribeiro（马塞-里贝罗）S,Arsequell（阿斯奎丽）G,Valencia（瓦伦西亚）G,Saraiva（萨莱瓦）MJ,Damas（达马斯）AM.“Human transthyretin in complex with iododiflunisal:structural features associated with a potent amyloid inhibitor（与碘代二氟尼柳处于络合物形式的人甲状腺素运载蛋白：与有效力的类淀粉蛋白抑制剂相关的结构特征）”，Biochem J（生物化学杂志），2005，第388卷，第615–621页）。此外，专利申请WO2005/113523披露了用于稳定TTR淀粉样蛋白，从而阻止TTR类淀粉蛋白原纤维的形成的苯并噁唑化合物。声称这些化合物可用于治疗甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样蛋白病。

特别地，一种被称作氯苯唑酸（(2-(3,5-二氯苯基)-1,3-苯并噁唑-6-羧酸）的苯并噁唑衍生物已经被描述为抑制TTR的不正常聚集和原纤维形成，并且正经历用于FAP的治疗的临床试验。尽管是一种有前途的远景，但是氯苯唑酸仍处于主要的官方药品注册办事处的评估之下。因此，氯苯唑酸的临床相关性仍需阐明。

尽管在该领域中已经做出了相当大的努力，但是到目前为止还没有用于FAP的治疗的有效的药理学疗法。所以，提供用于FAP以及其他甲状腺素运载蛋白相关的淀粉样变性的治疗的替代性化合物是令人希望的。

发明内容