[发明专利]匹伐他汀钙中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种匹伐他汀钙中间体的制备方法，具体涉及式（I）所示化合物的制备方法。

技术背景

匹伐他汀钙，化学名：{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟代苯基)喹啉-3-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}钙盐(2:1)，是全合成的新一代他汀类药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可显著降低低密度脂蛋白胆固醇，可用于冠心病的长期治疗、预防血管痉挛型和混合型心绞痛，也适用于心肌梗死后的治疗及慢性心衰的长期治疗。其结构式如下：

本发明涉及的式（Ⅰ）所示化合物是制备匹伐他汀钙的重要中间体，文献Bioorg.Med.Chem.Lett.1999,9,2977-2982以及Bioorg.Med.Chem.2001,9,2727-2743公开了上述中间体的制备方法，其主要步骤如下所示：

   该工艺的主要缺陷是：

1、工艺中使用的DIBAL-H非常昂贵；

2、DIBAL-H还原需要在低温下反应（约-80℃），能耗、设备成本和生产成本都会很大，很不利于工业化生产；

3、反应收率低。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种低成本、宜于工业化生产的式（I）所示的匹伐他汀钙中间体的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。

本发明的方法具体包括如下步骤：

（1）将式（Ⅱ）所示酯类化合物在金属化合物存在条件下水解为式（Ⅲ）所示羧酸化合物，

 

（2）将式（Ⅲ）所示羧酸化合物在特定的还原剂条件下还原得到式（I）所示化合物，

 

其中，R选自C₁-C₅烷基。

优选地，

步骤（1）中的金属化合物为金属氢氧化物和/或其水合物，进一步优选为NaOH和/或LiOH或其水合物；

步骤（2）中所述的特定的还原剂为硼氢化物与路易斯酸还原体系，进一步优选为硼氢化钾和三氟化硼乙醚体系、硼氢化钠和三氟化硼乙醚体系、硼氢化锂和三氟化硼乙醚体系、硼氢化钾和H₂SO₄体系、硼氢化钾和ZnCl₂体系、硼氢化钾和AlCl₃体系、硼氢化钾和I₂体系、硼氢化钾和CF₃COOH体系、硼氢化钾和HCOOH体系、硼氢化钾和MsOH体系、硼氢化钾和CH₃COOH体系、硼氢化钾和NiCl₂体系、硼氢化锌和H₂SO₄体系、硼氢化锌和ZnCl₂体系、硼氢化锌和AlCl₃体系、硼氢化锌和I₂体系、硼氢化锌和CF₃COOH体系、硼氢化锌和HCOOH体系、硼氢化锌和MsOH体系、硼氢化锌和CH₃COOH体系、硼氢化锌和NiCl₂体系、硼氢化钠和H₂SO₄体系、硼氢化钠和ZnCl₂体系、硼氢化钠和AlCl₃体系、硼氢化钠和I₂体系、硼氢化钠和CF₃COOH体系、硼氢化钠和HCOOH体系、硼氢化钠和MsOH体系、硼氢化钠和CH₃COOH体系、硼氢化钠和NiCl₂体系、硼氢化锂和H₂SO₄体系、硼氢化锂和ZnCl₂体系、硼氢化锂和AlCl₃体系、硼氢化锂和I₂体系、硼氢化锂和CF₃COOH体系、硼氢化锂和HCOOH体系、硼氢化锂和MsOH体系、硼氢化锂和CH₃COOH体系和/或硼氢化锂和NiCl₂体系；

R为甲基、乙基和丙基；

式（Ⅱ）所示酯类化合物与金属化合物的重量比为5～15:1，优选7.6:1、11:1或12:1；

步骤（1）中的水解温度为50～80℃；优选60～70℃；更优选65℃；

硼氢化物与路易斯酸的重量比为0.05～0.5:1；优选0.1～0.2:1；更优选0.12:1或者0.17:1；