[发明专利]噁二唑类化合物及其制备方法、药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化合物的合成领域，具体涉及噁二唑类化合物及其制备方法、以及含有噁二唑类化合物的药物组合物及其用途。

背景技术

由肠道病毒(enteroviruses)引起的传染病在世界范围内时有发生。肠道病毒属小RNA病毒科，包括脊髓灰质炎病毒(Polio viruses)、柯萨奇病毒(Cosxackie viruses)，EHCO病毒(Enteric cytopathogenic human orphan virus)和新肠道病毒(New enteroviruses)等，每类病毒都有多种血清型，至少有70型以上可以侵犯多种组织，如神经、心肌、肌肉、皮肤和眼结膜等，在全世界引起很多种传染性疾病。小RNA病毒可侵犯呼吸道、肠道、皮肤、肌肉、心脏、肝、肾上腺及中枢神经系统等多种组织系统，导致临床表现多样化。临床常见有：呼吸道感染、疱疹性咽峡炎、热性皮疹、手足口病、小儿腹泻、中枢神经系统综合症、心肌炎、心包炎、流行性胸痛或肌肉痛、流行性结膜炎、病毒性肝炎或其它疾病。另外，鼻病毒、流感病毒属小RNA病毒科，生物特性与肠道病毒相似，是引发感冒的主要病毒。

J.Med.Chem.，28：748-752(1985)；28：1906-1915(1985)；31：540-544(1988)；35：1002-1005(1992)，4628-4633(1992)；36：3240-3250(1993)；37：2421-2436(1994)；38：1355-1371(1995)；US4942241公开了式II所示结构的化合物及其抗人鼻病毒活性。

其中：R₁和R₂分别是氢、烷基、卤素；n为1-9；式III化合物抗人鼻病毒活性最好，但由于毒性较大，目前还没有上市。

CN1687060A公开了下式结构的化合物及其抗流感病毒活性。

其中，R1选自烷基、烷氧基、羟基、环烷基、羟烷基、烷氧烷基、羟烷氧基、烷硫烷基、烷基亚磺酰烷基、烷基磺酰烷基、氨基烷基、烷基取代氨基烷基、二烷基取代氨基烷基、烷氧碳酰基、羧基或腈甲基；R₂和R₃分别选自氢、烷基、烷氧基、卤素、氰基、三氯甲基或硝基；R₄选自烷基、烷氧基、羟基、卤甲基、二卤甲基、三卤甲基、二卤乙基、环烷基、杂环基、烷氧碳酰基、羟烷基、烷氧烷基、烷基羧氧烷基、氰基、卤素、硫代烷基、烷硫烷基、烷硫基、巯基、2，2，2-三氟乙基、(4-甲基-苯基)磺酰氧甲基、氨基、烷基取代氨基、二烷基取代氨基、酰氨基或N-烷基取代酰氨基；R₅选自氢、卤素或烷基；X选自O或S；n为0-5；m为0-5。

目前，治疗由柯萨奇病毒引起的疾病还没有治疗药物，因此，急需寻找治疗效果更佳、毒性更低、安全性更好的抗柯萨奇病毒活性化合物，开发治疗由柯萨奇病毒导致的疾病。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有抗柯萨奇病毒的式(I)所示结构的噁二唑类化合物或其药学上可接受的盐。

其中，R为CH₃或CF₃；

R’、R”分别为H、烷基或卤素；

A为O、S；n为1～6；

X为O、S或NH；

Y为烷基、环烷基、芳香基、5-6元杂环基；其中：

所述烷基为C₁-C₆烷基；

所述环烷基包括未取代的C₃～C₁₀环烷基、单取代的C₃～C₁₀环烷基、双取代的环烷基、多取代的C₃～C₁₀环烷基；

所述芳香基包括未取代的苯基、单取代的苯基；双取代的苯基、多取代的苯基；

所述5-6元杂环基包括未取代的噻吩基、未取代的呋喃基、未取代的吡咯基、未取代的异噁唑基、未取代的噁唑基、未取代的哒嗪基、未取代的吡嗪基、未取代的噻唑基、未取代的异噻唑基、未取代的三氮唑基、未取代的四氮唑基、未取代的噻二唑基、未取代的噁二唑基、未取代的咪唑基、未取代的吡唑基、未取代的吡啶基、未取代的嘧啶基；或