[发明专利]一种1-甲基吲唑-3-甲酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及抗呕吐药物格拉司琼的关键中间体1-甲基吲唑-3-甲酸的合成方法。属于药物中间体合成领域。

技术背景

盐酸格拉司琼是是一种高度选择性的5-羟基色胺受体(5-HT₃)拮抗剂。它能直接作用于中枢化学感应区及外周迷走神经末梢5-HT₃受体，对于预防和抑制因放疗、化疗及手术引起的呕吐、恶心有很好的效果。1-甲基吲唑-3-甲酸是制备盐酸格拉司琼的关键中间体。

CN15629746A公开了以邻甲氨基苯乙腈为原料经过亚硝化，环合基水解的到1-甲基吲唑-3-甲酸，虽然避开了N-甲基化上选择性的问题，但是原材料邻甲氨基苯乙腈不易获得，限制了这一方法的工业化。李家明以靛红为原料，经过水解，重氮化，氢化和甲基化得到1-甲基吲唑-3-甲酸。该方法路线长，使用了比较危险的重氮化反应，在氢化时使用污染严重二水合二氯化锡，最后N-甲基化使用了成本很高的碘甲烷。这条路线反应苛刻，成本较高，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种格拉司琼的关键中间体1-甲基吲唑-3-甲酸的制备方法，该制备方法路线简单，条件温和，稳定易于工业化生产。

发明概述

以邻羟基苯乙酮为原料，首先与水合肼反应，再在酸性条件下成环，生成3-甲基吲唑，用高锰酸钾氧化成3-吲唑甲酸，最后用硫酸二甲酯N-甲基化制得最终产品格拉司琼的关键中间体1-甲基吲唑-3-甲酸。其工艺路线如下：

本发明所述的成环反应，其特征是在100ml的三口烧瓶内，加入乙醇，水合肼，在50-75℃下，滴加邻羟基苯乙酮，1-2小时滴加完毕，保温1-2小时，在50-70℃滴加盐酸，滴完后，回流保温1-2小时，降温到10℃，过滤，得到3-甲基吲唑，收率98％。

本发明所述的氧化反应，其特征是在250ml的三口烧瓶中，加入水，3-甲基吲唑，加热到温度，分步将高锰酸钾加入，加完后，TLC检测反应无原料，反应结束后，趁热过滤，母液用盐酸调PH值至2左右，降温到5℃过滤，得到1H-吲唑-3-甲酸。

本发明所述的N-甲基化反应，其特征是在250ml的烧瓶内，加入乙醇，吲唑-3-甲酸，加入硫酸二甲酯，加入氢氧化钠溶液，加热回流，1小时后TLC检测原料反应完毕，蒸出乙醇，在20℃用盐酸调PH至2左右，冷却到5℃过滤，用工业乙醇结晶，得到合格产品，收率85％。

本发明的优点在于原料均为工业品，易得，反应安全可靠，生产绿色环保，收率稳定。

具体实施方式

1、3-甲基吲唑的制备

在带有机械搅拌250ml的四口烧瓶中，加入工业乙醇100ml，水合肼16.9g(0.26mol)，加热到70℃，慢慢滴加邻羟基苯乙酮30g(0.254mol)，约40-60分钟滴加完毕。滴完后，同温反应1小时，降温到50℃，滴加30％的盐酸31.6g(0.26mol)。滴完后，升温到回流反应2小时，冷却降温到10℃，抽滤，水洗，干燥。得到黄色晶体28.3g，收率为97.％，m.p：112.2-113.1℃。

2、吲唑-3-甲酸的制备

在250ml的四口烧瓶中，加入3-甲基吲唑10g(0.076mol)，水100ml，加热到70℃。分步加入高锰酸钾26.4g(0.167mol)，加完后搅拌2小时，颜色完全褪去，趁热过滤，用热水冲洗滤饼，母液倒入500ml的三口烧瓶中，加入30％的盐酸10g，调ph值至2左右，降温到5℃。过滤，得到吲唑-3-甲酸粗品14.2g，用30ml乙醇结晶得到纯品10.5g，收率86％，m.p：266-270℃。

3、1-甲基吲唑-3-甲酸

在250ml的三口烧瓶中，加入工业乙醇100ml，硫酸二甲酯20g(0.123mol)，慢慢滴入硫酸二甲酯31.0g(0.246mol)，加入50％的氢氧化钠溶液20g(0.250mol)，加热到回流，2.5小时，TLC检测无原料，反应结束。蒸馏出乙醇，冷却到室温，用工业盐酸调ph值到2，冷却到5℃，抽滤，得到粗品23.5g，用工业乙醇结晶得到黄色结晶粉末，经真空干燥，得到19.3g(HPLC：99.6％)，收率88.9％，m.p：214.3-215.2℃，¹H NMR(CDCl₃)：12.8(s，-COOH)，7.5(m，ArH)，4.2(s，-CH₃)。