[发明专利]一种树枝状大分子聚（酰胺-胺）接枝的葡聚糖及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及聚合物合成制备领域，具体涉及一种葡聚糖接枝的树枝状大分子聚（酰胺-胺）及其制备方法。

背景技术

聚酰胺-胺树枝状大分子是第一种被合成和商品化的树枝状聚合物。随着生命科学的发展，人们对PAMAM进行了更为深入的研究和应用。其分子内部的空腔可以用来包裹药物分子，多个表面官能团可以用来进行各种修饰，如连接靶向分子，荧光分子，药物分子等。表面伯胺可以用来结合DNA，作为基因载体。目前，PAMAM树枝状聚合物已被广泛应用于生物医药领域，如药物载体，基因载体，磁共振成像造影剂等。

虽然PAMAM树枝状聚合物的应用研究已取得了很大的进展，但PAMAM表面的大量伯胺使其具有一定的细胞毒性。利用低毒，高水溶性的免疫惰性大分子对PAMAM进行修饰是降低毒性，提高材料生物相容性的重要手段。前人已进行了很多相关的研究工作。然而前人的研究多集中在利用PEG对PAMAM表面进行修饰上，如Bioco nj ugate Chemistry(卷：19,期：11,页：2239—2252)及Macromolecule s(卷：35期：9页：3456-3462)，都取得了很好的效果，但是在降低毒性的同时也降低了PAMAM表面可修饰的官能团密度，限制了其应用。而利用葡聚糖对PAMAM进行修饰则鲜有报道。

葡聚糖为细菌性多糖之一，又称右旋糖酐。它不但水溶性好，毒性低，表面可修饰位点多，还能够活化免疫细胞，全面刺激机体的免疫系统。β-葡聚糖能使受伤机体的淋巴细胞产生细胞因子（IL-1）的能力迅速恢复正常，有效调节机体免疫机能，还可以促进体内IgM抗体的产生，以提高体液的免疫能力。葡聚糖活化的细胞会激发宿主非专一性防御机制，故在肿瘤、感染病和创伤治疗方面深受瞩目。经特殊步骤萃取且不含内毒素的β-1,3-葡聚糖在美国FDA已认定是一种安全的物质，广泛用于医药行业。

Click chemistry（点击化学）最先由美国Scripps研究院的Sharple s s提出。Click反应的核心是开辟一整套以含杂原子链接单元C-X-C为基础的组合化学新方法，用少量简单可靠和高选择性的化学转变来获得更广泛的分子多样性，开创了快速，有效，甚至是100%可靠地，高选择性地制造各类新化合物的合成化学新领域。其中的Cu（Ⅰ）催化的叠氮化物-炔环加成反应，对点击化学的目标和思想体现最为充分。

现有技术中，树枝状大分子聚（酰胺-胺）即PAMAM由于具有大量的氨基，氨基带有正电荷，对细胞有一定的破坏作用。目前为降低阳离子聚合物的细胞毒性，往往是在表面接枝生物相容性好的聚合物分子。这样可以降低阳离子聚合物的表面氨基密度但是这样做会降低PAMAM的活性，从而降低其作为载体的负载能力的同时也降低了PAMAM表面可修饰的官能团密度，限制了其应用。”在医药领域，PAMAM作为一种阳离子聚合物往往被用于基因载体，如果表面氨基密度下降，其对于负电性的基因药物的负载能力就会显著下降。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供一种PAMAM接枝的葡聚糖及其制备方法，既兼具了葡聚糖和PAMAM的性质，又降低PAMAM的细胞毒性，

为了解决以上技术问题，本发明提供了一种树枝状大分子聚（酰胺-胺）接枝的葡聚糖，具有式I所示结构：

其中，主链为数均分子量1000~100000的葡聚糖;Q ₁和Q₂的总接枝率为0.1%~85%；Q₂的接枝率占总接枝率的0.1%~75%；Q₁为式II所示的取代基、Q₂为式III所示的取代基；

R为式II~式VII所示的化合物；

优选的，式I所示的化合物的数均分子量为式I所示的化合物的数均分子量为5328~1207253。

本发明还提供了一种树枝状大分子聚（酰胺-胺）接枝的葡聚糖的制备方法，包括以下步骤：

a）提供4-氧代-4-（炔丙基氧基）丁二酸酐与葡聚糖；所述葡聚糖的数均分子量为1000~100000；将所述4-氧代-4-（炔丙基氧基）丁二酸酐与葡聚糖混合在有机溶剂中，在催化剂的作用下发生酯缩合反应，得到4-氧代-4-（炔丙基氧基）丁二酸酐修饰的葡聚糖；