[发明专利]一种安立生坦DMSO共结晶物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种安立生坦（Ambrisentan）的新晶型，具体涉及一种安立生坦的二甲亚砜（DMSO）共结晶物，以及制备该共结晶物的方法，含有所述共结晶物作为活性成分的药物组合物，和该共结晶物在制备用于治疗肺动脉高压或高血压疾病中的应用。

背景技术

安立生坦（Ambrisentan）的化学名为(+)-(s)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯丙酸。安立生坦作为一种内皮素A受体拮抗剂药物，目前常用于肺动脉高压的治疗。

安立生坦具有多种晶型。根据目前的专利文献报道，安立生坦大致有无定形和四种结晶形态。

专利WO2010091877报道了一种晶型，其制备方法是将安立生坦粗品在特定比例的异丙醇和水中重结晶、过滤、水洗、干燥后，得到晶型I。

专利WO2010091877报道了另一种晶型，其制备方法是将安立生坦苄酯催化氢化脱掉苄基，滤掉催化剂，滤液旋干，得到安立生坦粗品，在乙醚中重结晶得到晶型II。

专利WO2011114338中报道了一种晶型，其制备方法是用盐酸将安立生坦盐溶液酸化，在水中析晶，过滤、水洗、干燥后，得到晶型III。

专利WO2011004402中报道了一种晶型，其制备方法是讲安立生坦粗品在乙醇和水中重结晶，过滤，使用乙醇和水混合液洗涤，干燥得到晶型IV。

专利CN201110114072.5中报道了一种新颖的无定形安立生坦及其制备方法。

发明人仍希望通过寻求新的安立生坦晶型，以获得具有优良理化性质且适合大规模合成生产的晶型，同时也为目前治疗肺动脉高压或高血压的药物提供更多的原料选择。

发明内容

因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种稳定性更好、溶解度更高的安立生坦的二甲亚砜（DMSO）共结晶物，以及制备该共结晶物的方法，含有所述共结晶物作为活性成分的药物组合物，和该共结晶物在制备用于治疗肺动脉高压或高血压疾病中的应用。

本发明提供了一种安立生坦DMSO共结晶物，所述共结晶物使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射光谱中，以2θ角度表示，在10.62，10.80，12.10，16.06，18.66，19.60，20.26，20.62，21.12，22.26，24.60，29.58，29.82处有特征峰。

根据本发明的共结晶物，其中，所述共结晶物使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射光谱中，以2θ角度表示，还可以在11.00，24.14，25.88，30.10处有特征峰。

根据本发明的共结晶物，其中，所述共结晶物使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射光谱中，可以分别在晶面间距d值为的位置处有特征峰。

根据本发明的共结晶物，其中，所述共结晶物使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射光谱中，还可以分别在晶面间距d值为的位置处有特征峰。

根据本发明的共结晶物，其中，所述共结晶物使用Cu-Kα辐射得到的X射线粉末衍射光谱可以如图1所示。

根据本发明的共结晶物，其中，所述共结晶物的红外吸收光谱在3428cm^-1，2947cm^-1，1721cm^-1，1289cm^-1，949cm^-1处有特征吸收峰。作为优选，所述共结晶物的红外吸收光谱可以如图3所示。

根据本发明的共结晶物，其中，所述共结晶物在40~250℃，升温速率10℃/min，开盖，氮气40mL/min环境的条件下，测得其最大吸热转晶onset温度可以为131.99℃，最大吸热熔融峰onset温度可以为180℃。

本发明还提供了一种制备本发明的安立生坦DMSO共结晶物的方法，其中，所述方法包括：

1）按照安立生坦与二甲亚砜的重量比为1:5~50，将安立生坦溶于二甲亚砜，加热至40~100℃，采用搅拌或超声方式使溶液澄清，得到安立生坦的二甲亚砜溶液。

2）向步骤1）得到的安立生坦的二甲亚砜溶液中加入水，其中二甲亚砜与水的体积比为1~20:1，降温至30℃以下，放置结晶，过滤收集晶体，在40~80℃下真空干燥3~5小时，得到安立生坦DMSO共结晶物。

根据本发明的方法，其中，步骤1）中，所述安立生坦与二甲亚砜的重量比为1:10~30。作为优选，加热至50~70℃。