[发明专利]盐酸维拉佐酮IV晶型的制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐IV型的制备方法及应用。 

背景技术

5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐即盐酸维拉佐酮(Vilazodone Hydrochloride)，是由Clinical Date公司开发的一种抗抑郁药，2011年1月21日经美国食品与药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年人的中重度抑郁症，商品名为Viibryd，其结构式如图10所示。 

盐酸维拉佐酮是一种双重作用强效和选择性5羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂和5-HT1A受体部分激动剂，也是第一个吲哚烷基胺类新型抗抑郁药，与临床现有的抗抑郁药相比，具有起效快，无性功能障碍副作用等特点。因此对其制备工艺研究具有重要的实用价值。 

专利WO2002/102794(国内同族ZL02812226.7)（文献1）中介绍了5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐的系列多晶型物，包括溶剂化物、水合物、脱水物、二盐酸盐和无定形物等15种晶型，具体归纳如图11所示。 

一般的，结晶形态的产物，拥有很多优点，如能降低药物的吸湿性；在压片过程中具有更好的流动性、操控性和压缩性；具有更好的热力学稳定性，也就是对抗热和湿度的稳定性；具有更好的对日光(UV光)的耐受性；增加堆积密度；提高溶解度；提高多批次间生物利用度的恒定性。专利ZL02812226.7中所报道的盐酸维拉佐酮各种晶型，在溶解度和热力学稳定性等各理化性质方面有较大的差异，其中的溶剂化物因其所含有机溶剂通过常规方法很难除去，容易导致其在成药性研究过程中溶残超标，无法满足现代药物研究对溶剂残留的控制要求。无定型物因其晶型状态不稳定，容易在后期的制剂工艺中发生转晶现象，不利于工艺的稳定。水合物及脱水物则不存在溶残及稳定性方面的问题，但在成药性研究过程中仍需考虑其堆密度、溶解度等影响因素。 

脱水物中的5-（4-（4-（5-氰基-3-吲哚基）丁基）-1-哌嗪基）苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐IV晶型，在溶解度和药学加工成固体剂型方面具有惊人的优点，IV型在水中的溶解度为0.32mg/mL（详见文献2：Rik Lostritto, ONDQA Division I, DPAMS, Center for Drug Evaluation and Research, Application number:022567Orig1s000,Chemistry Review(s) (Reference ID：2888631)，文献3：Pei-I Chu, NDA 22-567, Vilazodone 10,20,40mg Tablets PGxHealth, LLC, October 30, 2010 P7 of 147 ( Reference ID：2859217)），所得到的IV为白色固体物质，属重复确定的晶体形式，并且，在较高的温度下，例如>100℃，IV型是最稳定的形态，因而是优势药物晶型。 

专利ZL02812226.7实施例16中关于IV晶型溶解度的相关报道如下： 

Alex Avdeef等人，Pharm. Pharmacol. Commun.1998,4,165-178和Alex Avdeef等人，Pharmaceutical Research 2000，7，5-89，经由电位滴定法测量II、III、IV、V和VIII型的溶解度数据。