[发明专利]一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物、 制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。

背景技术

点击化学由2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless首次提出，目前主要指的是一类Cu(I)催化的叠氮化合物与炔基化合物反应生成1, 2, 3-三氮唑五元环化合物的反应。由于其反应条件温和、产率高，产物后处理简单等诸多优点而在药物先导化合物的优化、化合物库的组建中得到了广泛应用。1, 2, 3-三唑表现出了多种有趣的生物活性，例如抗菌，抗炎，抗过敏，抗结核，抗HIV活性等。许多上市的药物结构中都具有1, 2, 3-三唑结构片段，例如β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦（式.1）。最近，其在抗肿瘤药物先导化合物发现中的应用受到越来越多的关注。多个研究小组利用点击化学将1, 2, 3-三唑和其他药效基团进行连接，合成得到了一些具有优秀抗肿瘤活性的化合物。例如Kamal小组在鬼臼毒素中引入1, 2, 3-三唑(式.2)，合成得到了一系列抗肿瘤活性优于etoposide的化合物（H.M.Sampath Kumar. European Journal of Medicinal Chemistry. 2011, 46, 1983-1991）。Marvin J. Miller将1,2,3-三唑和芳酰胺结合(式.3)，发现了一类新型的具有优异抗肿瘤活性的化合物（Marvin J. Miller. J. Med. Chem. 2010, 53, 3389-3395)。 

                                                     

另外，氨基二硫代甲酸酯类化合物，由于其广泛的生物活性，如具有抗菌、抗炎、杀虫、抗肿瘤、防辐射以及螯合重金属等作用而引起药物化学领域的广泛关注。利用点击化学将1,2,3-三唑活性片段引入到氨基二硫代甲酸酯结构中，合成新型含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物，目前未见相关文献报道。新型含三唑基结构的氨基二硫代甲酸酯类化合物的合成将丰富点击化学在药物化学领域的应用，拓宽氨基二硫代甲酸酯类化合物的研究领域。同时，对进一步研究新型抗肿瘤药物，开发自主知识产权药物具有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一类新型具有抗肿瘤活性的含三唑基的氨基二硫代甲酸酯化合物。

本发明的另一个目的在于提供一种简单高效，绿色环保的合成含三唑基的氨基二硫代甲酸酯类化合物的方法。

本发明的再一个目的在于提供所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明所述一类含三唑基的氨基二硫代甲酸酯类化合物分别具有如下通式：

                 

R₁为C1-C7的烷基或者C1-C7的取代烷基；R₂为H，不同位置的单取代C1-C5的烷基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基等；n=0-4。

通式I中优选：R₁为C1-C4的烷基；R₂为不同位置的单取代C1-C3的烷基、甲氧基、羟基、氟、氯、溴、三氟甲基或多取代的氟、多取代的氯、多取代溴、多取代的甲氧基等；n=0-2。

通式I中优选如下化合物： I-1：R₁=(CH₃)₃C-, R₂=o-F, n=1的衍生物；

I-2：R₁=(CH₃)₃C-, R₂=p-Cl, n=1的衍生物；

I-3：R₁=(CH₃)₃C-, R₂=o-OH, n=1的衍生物；

I-4：R₁=(CH₃)₃C-, R₂=p-Br, n=1的衍生物；