[发明专利]一种酯肽的制备方法

权利要求书

1.一种结构如式Ⅰ所示的酯肽的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1：取羧基端具有第一保护基的Asp的侧链羧基与氨基树脂发生脱水缩合反应，获得第一树脂；

步骤2：在所述第一树脂的氨基端逐步偶联allo-Thr，D-Phe，Leu，N-甲基-2,3-脱氢-Tyr，氨基端具有第二保护基、侧链具有第三保护基的Thr，获得第二树脂；

步骤3：取第一脱除剂去除所述第二树脂中所述Thr的第三保护基，取所述Thr的侧链羟基与氨基端具有第四保护基的Ser的羧基发生脱水反应，获得第三树脂；

步骤4：取第二脱除剂分别去除所述第三树脂中所述Asp的第一保护基以及所述第三树脂中所述Ser的第四保护基，将所述Asp的羧基与所述Ser的氨基通过偶联剂发生脱水缩合反应连接成环，获得第四树脂；

步骤5：去除所述第四树脂中所述Thr的第二保护基，将3-（2-戊基）-苯丙酸与所述Thr的氨基端发生脱水缩合反应，获得肽树脂；

步骤6：取所述肽树脂裂解、沉淀获得粗肽，所述粗肽经纯化后，即得；

式Ⅰ。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一保护基为OAll；所述第二保护基为Fmoc；所述第三保护基为trt；所述第四保护基为Trt。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基树脂选自Rink amide树脂、Rink amide MBHA树脂、Rink amide-AM树脂或Sieber树脂。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基树脂的替代度为0.1~1.0mmol/g。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3中所述第一脱除剂为TFA与DCM的混合溶液。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述第二脱除剂为Pd（Ph₃P）₄、苯硅烷和DCM的混合溶液。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤4中所述偶联剂为HOBt与HOAt中的任意一种与DIC的混合溶液。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤6中所述裂解所用裂解液为三氟乙酸、苯甲硫醚、苯甲醚、1,2-乙二硫醇和水的混合溶液，所述混合溶液中三氟乙酸、苯甲硫醚、苯甲醚、1,2-乙二硫醇和水的体积比为86-96:2-5:1-4:1-3：0-2。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤6中所述沉淀所用溶剂为无水乙醚，以g/mL计，所述粗肽与所述无水乙醚的质量体积比为1：8~12。

10.一种结构如式Ⅰ所示的酯肽的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤1：取Fmoc-Asp-OAll的侧链羧基与氨基树脂发生脱水缩合反应，获得第一树脂；

步骤2：在所述第一树脂的氨基端逐步偶联Fmoc-allo-Thr（tBu）-OH、Fmoc-D-Phe-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-N-Me-2,3-dehydro-Tyr（Boc）-OH、Fmoc-Thr（trt）-OH，获得第二树脂；

步骤3：取第一脱除剂去除所述第二树脂中所述Fmoc-Thr（trt）的侧链保护基trt，取所述Thr的侧链羟基与所述Trt-Ser（tBu）-OH的羧基发生脱水反应，获得第三树脂；

步骤4：取第二脱除剂去除所述第三树脂中所述Asp的保护基OAll，取所述第一脱除剂脱除所述第三树脂中所述Ser的保护基Trt，将所述Asp的羧基与所述Ser的氨基通过偶联剂发生脱水缩合反应连接成环，获得第四树脂；

步骤5：去除所述第四树脂中所述Thr的保护基Fmoc，将3-（2-戊基）-苯丙酸与所述Thr的氨基端发生脱水缩合反应，获得肽树脂；

步骤6：取所述肽树脂裂解、沉淀获得粗肽，所述粗肽经纯化后，即得；

式Ⅰ。