[发明专利]一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛及其还原产物的制备方法

说明书

技术领域:

本发明涉及一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛及其还原产物的制备方法，属于化学合成技术领域。

背景技术:

α₇ 烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)是一类五元配体门控离子通道，广泛分布在神经系统中（包括大脑皮层和海马）。活化的nAChRs导致一个快速失活的内向电流，它主要是通过钙离子通道进入激活细胞激酶，进一步的药理研究表明，激活α₇通道提高认知性能，包括注意力的缺失，学习，工作记忆，认知灵活性。2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑衍生物是一种新型高选择性的α₇ 烟碱型乙酰胆碱受体。专利WO03015773A2，WO2007031440A2都报道了此类化合物在作为一种新型的α₇ 烟碱型乙酰胆碱受体在相关疾病中的作用。

文献WO2007031440A2报道的合成2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇的方法是用1-(6-氨基-3-吡啶基)乙酮和1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基) 硫脲反应得到2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑，然后通过溴化，再在-78℃下通过和丁基锂反应，再加DMF后得到醛基化产物2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基] -4-吡啶基-5-噻唑甲醛，然后再在氢化锂铝下还原得到目标产物，其中醛基化反应前需要预先溴代活化，且反应需要在低温下进行，两步反应的总产率在55%左右，反应中溴代再脱溴产生大量的污染。专利WO2009114552A1中报道了一种另外的合成途径，可以用甲醛反应直接得到2-[(3-甲基苯基)氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛，然后反应不能完全转换，后续通过二氧化锰氧化可得到2-[(3-甲基苯基)氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛，其中需要用到7倍摩尔量的氧化剂。两步反应的总产率在30%左右。

基于现有技术的上述情况，申请人作出本发明。

发明内容：

本发明的第一方面目的是提供一种反应过程简单、且反应收率高、环保性好的2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法。

本发明为实现上述目的采取的技术方案如下：

一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和多聚甲醛为原料，一步醛基化反应制备2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛。

进一步的设置在于：

反应中：

2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑与多聚甲醛的摩尔比为1:5~15。

2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑与多聚甲醛的摩尔比为1:5~10。

所述反应在溶剂的存在下进行，溶剂选自乙腈或乙醇溶液。

所述反应在碱的存在下进行，使用的碱为三乙胺、二乙胺或四氢吡咯。优选为三乙胺，2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和碱的物质的量比是1：2~5。

所述反应在路易斯酸的存在下进行，路易斯酸为氯化镁、氯化锌、氯化铁或氯化铝.

所述路易斯酸为氯化镁，2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基噻唑和氯化镁的物质的量比是1：1。

本发明的第二方面目的是提供一种2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛制备其还原产物的方法，其特征在于：将制备的2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛与NaBH₄反应，制备2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛的还原产物即2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。

进一步地：2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醛与NaBH₄的摩尔比为3:1，还原反应在甲醇溶液中进行，室温反应2小时，用乙酸乙酯萃取、无水硫酸镁干燥后得产物2-[[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]氨基]-4-吡啶基-5-噻唑甲醇。

本发明的原理及涉及的化学反应过程如下：