[发明专利]一种制备高纯度阿立哌唑的方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工领域，尤其涉及药物阿立哌唑的精制方法。

背景技术

阿立哌唑(Aripiprazole)，化学名为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，是新型的非典型抗精神病药物，用于治疗精神分裂症、强迫症、儿童抽动症，或者作为心境稳定剂治疗情感障碍。

阿立哌唑的结构式如式(I)所示：

现有文献主要是对阿立哌唑合成方法、制剂以及各种晶型的报道，其中涉及的制备方法普遍存在制备过程复杂、收率低、产品杂质多、纯度达不到药典标准等问题。

专利US5006528公开了阿立哌唑的合成方法，该方法以7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮和1，4-二溴丁烷为起始原料，经醚化反应得到7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(7-BBQ)，结构如式(II)所示，再与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪经缩合反应制得阿立哌唑粗品，该粗品经乙醇重结晶两次提纯，但未提及精制后产品的纯度。

然而，在第一步反应中7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮的羟基和酰胺的胺基都易与1，4-二溴丁烷发生反应，造成副产物的生成，并且生成的副产物与7-BBQ的结构和性质均相似，常规精制方法难以去除，当再进行下一步反应时，该杂质混在7-BBQ中参与反应，从而影响阿立哌唑产品的纯度。

现有文献中关于阿立哌唑精制方法的报道很少，大部分仅提出去除杂质1，4-二[3，4-二氢-2[1H]喹啉酮-7-氧]丁烷(7-BQB)的方法，结构如式(III)所示，而忽略了阿立哌唑粗品中存在的其他杂质，如式(IV)～式(VIII)所示。

美国专利US2006079689公开了降低阿立哌唑中7-BQB的方法，该方法用甲醇和稀盐酸做溶媒，将阿立哌唑粗品加热回流，抽滤除去杂质7-BQB，滤液用氢氧化钠水溶液调pH到10，析晶，抽滤，滤饼用甲醇/水加热，回流，冷却，抽滤得无色滤饼，滤饼再用甲醇/水回流，趁热抽滤，并用热甲醇/水溶液洗涤滤饼两次，最后倒入甲醇中回流6小时，趁热抽滤，滤饼干燥。按照此方法得到的阿立哌唑中7-BQB的含量可减少到0.08％，但是该专利没有提及对于其他杂质的控制方法。

专利WO2008146156公开了精制中间体7-BBQ的方法，该方法使用了大量硅胶吸附杂质7-BQB，使7-BQB的含量降低到0.5％以下，但是硅胶吸附导致该步反应收率下降，仅有35％。

发明内容

本发明提供了一种有效的精制阿立哌唑的方法，通过使用该方法使阿立哌唑中各单杂的含量小于0.1％，总杂小于0.2％，收率超过85％，且精制步骤操作简单，适合于大规模工业生产。

具体而言，本发明涉及一种阿立哌唑的精制方法，包括以下步骤：将阿立哌唑加入溶剂A中加热，抽滤，除去不溶性杂质，滤液中加入溶剂B，杂质溶解在混合有机溶剂中，同时产品析出，室温搅拌，抽滤，将滤饼悬浮于水中，调节水溶液的pH值至碱性，抽滤，高温真空干燥，制得高纯度的阿立哌唑。

作为一种优选的实施方式，本发明中的溶剂A为有机酸。

作为一种更加优选的实施方式，本发明中的溶剂A选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸的一种或两种以上的混合溶剂。

作为一种优选的实施方式，本发明中加入溶剂A后加热至40～80℃。

作为一种优选的实施方式，本发明中的溶剂B选自甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、丙酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲苯、二甲苯、石油醚、环己烷中的一种或两种以上的混合溶剂。

作为一种更加优选的实施方式，本发明中的溶剂B选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚中的一种或两种以上的混合溶剂。

作为一种优选的实施方式，本发明中的精制过程的投料比为阿立哌唑：溶剂A：溶剂B＝1g：2ml～20ml：5ml～100ml。

作为一种优选的实施方式，本发明中用于调节水溶液pH值的碱为有机碱或无机碱。

作为一种更加优选的实施方式，本发明中调节水溶液pH值的无机碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种。

作为一种优选的实施方式，本发明中碱调节pH值的范围为7～8。

作为一种优选的实施方式，本发明中的干燥温度为90～130℃，干燥时间为10～60小时。

附图说明

图1制备实施例1所得7-BBQ的含量检测结果