[发明专利]N-[3-(3-氟-4-吗啉基-4-基-苯基)-2-恶唑酮基-5-基]-2-甲氨基-苯甲酰肼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种利奈唑胺制备过程中产生的杂质——N-[3-(3-氟-4-吗啉基-4-基-苯基)-2-恶唑酮基-5-基]-2-甲氨基-苯甲酰肼的制备方法。

背景技术

专利CN1130379A中公开了利奈唑胺的制备方法，其中一种制备方法的最后一步如式Ⅰ。通过实验验证，本步反应会产生一种杂质，其化学式如式Ⅱ，名称为N-[3-(3-氟-4-吗啉基-4-基-苯基)-2-恶唑酮基-5-基]-2-甲氨基-苯甲酰肼。此杂质会混入最终产品中，因此研究其制备方法，了解其反应条件，对控制利奈唑胺的产品质量有重要的现实意义。

式Ⅰ

式Ⅱ

发明内容

本发明在于提供了一种N-[3-(3-氟-4-吗啉基-4-基-苯基)-2-恶唑酮基-5-基]-2-甲氨基-苯甲酰肼的制备方法，以便控制利奈唑胺产品的质量和产率。

本发明制备了N-[3-(3-氟-4-吗啉基-4-基-苯基)-2-恶唑酮基-5-基]-2-甲氨基-苯甲酰肼，化学式如式Ⅱ，

式Ⅱ

其制备方法为：将（S）-N-[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺、甲胺溶液和溶剂在室温下加入到三口烧瓶中，直接回流胺解2～16h，制得产物，其中溶剂为甲醇、乙腈、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、丙酮或正丁醇中的一种或多种混合。

其中，优选的反应时间为2～8h。

（S）-N-[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺与甲胺溶液的摩尔比优选为1：5～20，其中甲胺溶液以固含量计，甲胺溶液为甲胺水溶液或甲胺乙醇溶液。

（S）-N-[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺与溶剂的比例优选为1g：3～15ml。

本发明的有益效果在于：

制备得到的N-[3-(3-氟-4-吗啉基-4-基-苯基)-2-恶唑酮基-5-基]-2-甲氨基-苯甲酰肼，为利奈唑胺制备过程中的主要杂质，掌握了N-[3-(3-氟-4-吗啉基-4-基-苯基)-2-恶唑酮基-5-基]-2-甲氨基-苯甲酰肼的反应条件，可以更好地控制利奈唑胺的制备条件，从而能够减少N-[3-(3-氟-4-吗啉基-4-基-苯基)-2-恶唑酮基-5-基]-2-甲氨基-苯甲酰肼在利奈唑胺制备过程中产生，提高利奈唑胺的收率。

附图说明

图1为实施例1所得利奈唑胺杂质的氢谱。

具体实施方式

以下结合实施例对本发明做进一步说明。

实施例1

将18.390g（S）-N-[3-[3-氟-4-吗啉基]苯基]-2-氧代-5-恶唑烷基]甲基邻苯二甲酰亚胺、74ml40%的甲胺乙醇溶液、80ml甲醇和110ml异丙醇加入到500ml三口瓶中，搅拌成混悬液；加热，回流反应6h，得黄色澄清溶液；50℃减压蒸除溶剂，得浅黄色的固体；加入300ml丙酮和300ml纯化水，搅拌10min；过滤，收集滤饼，并于50℃下鼓风干燥，得白色固体8.296g，收率为42.05%。本试验通过对所用试剂和回流反应时间的控制，使得反应产物中N-[3-(3-氟-4-吗啉基-4-基-苯基)-2-恶唑酮基-5-基]-2-甲氨基-苯甲酰肼的收率提高。

制得的N-[3-(3-氟-4-吗啉基-4-基-苯基)-2-恶唑酮基-5-基]-2-甲氨基-苯甲酰肼的氢谱（溶剂为二甲基亚砜）数据如下：

¹H-NMR（DMSO-d₆，600MHz）2.70（d，3H，-CH₃），2.96（t，4H，-CH₂NCH₂-），3.52～3.62（m，2H，-CH₂NH-），3.73（t，4H，-CH₂OCH₂-）3.98（dd，1H，4-H），4.08（t，1H，4-H），4.80（m，1H，5-H），7.07（t，1H，-NH-），7.26（dd，1H，-NHCH₃），7.40（dd，1H，-Ar），7.44～7.53（m，4H，-Ar），8.25（dd，1H，-Ar），8.64（t，1H，-Ar）。

实施例2