[发明专利]二氢苯并呋喃类衍生物、其制备方法、中间体及其应用

说明书

技术领域

本发明具体的涉及二氢苯并呋喃类衍生物、其制备方法、中间体及其应用。

背景技术

胰岛素是人体胰腺中由胰岛β细胞分泌的一种激素，它具有很多重要的生理功能，其中最为重要的就是降低血糖，调节糖的代谢。它能促进糖在人体组织中的利用，使葡萄糖转变成糖原和脂肪，抑制糖异生。它还调节脂肪和蛋白质的代谢，是人体内一种非常重要的生物活性物质。胰岛素分泌缺陷和胰岛素抵抗(IR)是II型糖尿病发病机制的基本环节和特征。研究结果显示，II型糖尿病患者的早期代谢特征是胰岛素作用不足和胰岛β细胞功能障碍(J Clin.Invest.1998，101，86-96.)。肥胖和高脂血症在近年来的II型糖尿病发病率迅速上升中起了重要作用(Ann.Clin.Lab.Sci.1999，29，33-42.)。游离脂肪酸(Free Fatty Acid，FFA)浓度升高是导致胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌功能受损的重要因素之一。

游离脂肪酸是动物体内的一种重要能量来源，同时也是一种重要的信号分子。游离脂肪酸可根据分子结构中碳链的长度分为短链，中链和长链脂肪酸。近年来的大量研究表明，这些游离脂肪酸作为信号分子在调控胰岛素激素分泌(Endocr.Rev.，2001，22(5)，565-604.)，脂类代谢(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2004，101(4)，1045-1050.)，细胞增殖与分化(Biochem Biophys.Res.Commun.，2004，314(3)，805-809.)，细胞凋亡(J.Biol.Chem.，2005，280(20)，1507-1515.)和免疫反应(J.Diary Sci.1991，74(8)，2507-2514.)等生物学过程中发挥了重要作用。游离脂肪酸可以通过特定膜受体介导，启动细胞内信号通路，从而发挥生物学作用。

细胞膜上存在一系列游离脂肪酸特异性受体，这些受体均属于G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor，GPCR)，其中最主要的是GPR40，它是最近发现的一个七次跨膜受体。研究结果显示，GPR40是中链脂肪酸和长链脂肪酸的受体，基因定位于CD22下游约4kb处，主要在人体胰岛β细胞中大量表达，这显示了GPR40和糖尿病有着密切的关系(Nature，2003，422(6928)，173-176.)。

GPR40介导的信号通路主要与胰岛素的释放有关。游离脂肪酸是通过一种全新的作用机制放大胰岛素的分泌：葡萄糖浓度升高加速细胞内葡萄糖的代谢，引起胞液中ATP/ADP水平上升，从而关闭ATP调节的钾离子通道(KATP)，引起细胞膜去极化，激活电压依赖性L型钙离子通道(L-type Ca²⁺channel，LTCC)，引起钙离子释放，进而促使胰岛素的分泌(Diabetes Metab.Res.Rev.2002，18(6)，451-463.)。当FFA通过结合GPR40诱导激活Gq蛋白，进而激活磷酯酶C(Phospholipase C，PLC)，生成三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)和甘油二酯(diacylglycerol，DAG)，继而诱导内质网上钙离子通道开放。内质网上钙离子的释放将会进一步打开电压控制的L型钙离子通道，使细胞外钙离子内流，促进细胞内胰岛素的外排(Biochem Biophys.Res.Commun.，2005，335(1)，97-104.)。

研究表明，游离脂肪酸对胰岛β细胞功能的影响具有二面性：一方面短期急性作用可增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌(GSIS)；另一方面长期慢性游离脂肪酸水平升高，则会产生脂毒性，引起胰岛β细胞功能障碍，甚至胰岛β细胞凋亡。这种脂毒性在推动II型糖尿病的发生，发展中起到了重要的作用(Chin.J.Postgrad.Med.2007，30，66-73.)。

GPR40激动剂的发现和开发对那些因胰岛素分泌能力不足的II型糖尿病的患者来说意义重大，GPR40激动剂能在高浓度葡萄糖存在的情况下，通过刺激胰岛β细胞膜上的GPR40放大葡萄糖刺激的胰岛素分泌，进而降低血糖浓度，使血糖浓度保持在一个正常的范围内。另一方面，因肥胖或高血脂的患者，GPR40拮抗剂可以阻断因长期高浓度游离脂肪酸对胰岛β细胞的刺激而产生的脂毒性，能消除胰岛素抵抗，恢复胰岛β细胞功能，从而降低II型糖尿病的发病风险。