[发明专利]一种罗氟司特中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，更具体地说涉及一种制备罗氟司特关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法。

背景技术

罗氟司特是治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的新药，属于磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制剂，是十多年来首次获得欧盟批准的新一类COPD治疗药物。适用于患有严重COPD患者的咳嗽以及与支气管炎相关的粘液过多症状。

罗氟司特中文化学名为：N- (3 ,5-二氯吡啶-4-基) -3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，其结构式如下：

已经报道的罗氟司特的化学合成工艺有以下几种：

专利WO9501338首次公开了罗氟司特的合成工艺和治疗用途。以3-环丙甲氧基-4羟基苯甲醛为起始原料，与一氯二氟甲烷取代，然后用亚氯酸钠氧化得3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（化合物1），再与4-氨基-3，5-二氯吡啶缩合得罗氟司特。该路线起始原料昂贵且难以购买，收率低。

WO2006026095以3 ,4-二羟基苯甲酸甲酯为原料， 与氯甲基环丙烷和二氟一氯甲烷两次烷基化得到3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯， 再经碱性条件下水解得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸， 后与氯化亚砜氯代后再与4-氨基-3 , 5-二氯吡啶反应得到产物。该路线具有选择性差，容易在4位取代环丙甲基，精制困难等缺陷。

WO2004033430专利报道了以邻苯二酚为起始原料，经过环丙甲基化、溴化、二氟甲基化、羰基化、氧化等反应，制得关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（化合物1），合成路线如下：

但是，该合成路线用到了溴素，需要超低温反应，环境污染大，并且还使用了醋酸钯、三苯基磷等试剂，成本高，很难工业化生产。

中国专利CN102351787中，采用下面的工艺路线，以对羟基苯甲醛为原料，经取代、硝化、还原、重氮化水解、取代、氧化、缩合等步骤合成，合成路线如下：

但是，该路线由于工业生产重氮化反应危险性较高，硝化反应收率低，难以产业化。

现已报道的罗氟司特合成路线都要制备3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，因此，开发一种可工业化合成该化合物的方法非常重要。

发明内容

为解决现有罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸生产工艺中选择性差、收率低、原料成本高，工艺条件苛刻等问题，本发明提供一种3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法。

本发明采用了下列技术方案：

本发明提供了一种3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成方法，合成路线如下：

合成步骤如下：

①以邻苯二酚为起始原料，在碱的作用下与二氟甲基化试剂发生双取代反应，得化合物2；

②化合物2经Velsmeier反应制得化合物3；

③化合物3在路易斯酸催化下选择性脱去3位二氟甲基得化合物4；

④化合物4碱性条件下烷基化得到化合物5；

⑤化合物5经氧化得到化合物1（罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸）。

在步骤①中，在强碱的作用下将两个羟基都二氟甲基化，避免了单取代时的副反应。该反应中，溶剂选自DMF、DMSO、NMP、THF、二氧六环、乙腈中的一种或多种，优选为DMF、THF；碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，优选为乙醇钠、氢化钠；所述的二氟甲基化试剂选自CHF₂Cl、CHF₂Br、1-氯-1,1-二氟乙酸甲酯、1-氯-1,1-二氟乙酸乙酯、1-氯-1,1-二氟乙酸钠，优选为CHF₂Cl；催化剂选自溴化钠、碘化钾，优选为碘化钾。

步骤①优选工艺数据统计如下。