[发明专利]一种罗氟司特中间体的合成方法有效
| 申请号： | 201210198509.2 | 申请日： | 2012-06-17 |
| 公开（公告）号： | CN103508883A | 公开（公告）日： | 2014-01-15 |
| 发明（设计）人： | 李子清;贾春荣;王宗玉 | 申请（专利权）人： | 重庆圣华曦药业股份有限公司;重庆常捷医药化工有限公司 |
| 主分类号： | C07C65/26 | 分类号： | C07C65/26;C07C51/285;C07C51/16 |
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| 地址： | 401336 重*** | 国省代码： | 重庆;85 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 罗氟司特 中间体 合成 方法 | ||
1.一种罗氟司特中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸（化合物1）的合成方法，其特征在于该合成方法路线如下：
合成步骤为：
①以邻苯二酚为起始原料，在碱的作用下与二氟甲基化试剂反应得化合物2；
②化合物2经Velsmeier反应制得化合物3；
③化合物3在路易斯酸催化下脱去3位二氟甲基得化合物4；
④化合物4经烷基化得到化合物5；
⑤化合物5经氧化得到化合物1。
2.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤①中，溶剂选自DMF、DMSO、NMP、THF、二氧六环、乙腈中的一种或多种，优选为DMF、THF；碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，优选为乙醇钠、氢化钠；所述的二氟甲基化试剂选自CHF2Cl、CHF2Br、1-氯-1,1-二氟乙酸甲酯、1-氯-1,1-二氟乙酸乙酯、1-氯-1,1-二氟乙酸钠，优选为CHF2Cl；催化剂选自溴化钠、碘化钾，优选为碘化钾。
3.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤②中，反应溶剂选自DMF，使用的POCl3与化合物3的投料比为10～1：1，优选为3：1；反应温度为50～100℃，优选为80℃。
4.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤③中，溶剂选自DMF、DMSO、NMP、THF、二氧六环、乙腈中的一种或多种，优选为乙腈；所述的路易斯酸选自选自无水AlCl3、BBr3、TiCl4、无水ZnCl2等，优选为无水AlCl3；所述的催化剂选自溴化钠、碘化钾，优选为碘化钾。
5.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤④中，溶剂选自DMF、DMSO、NMP、THF、二氧六环、乙腈中的一种或多种，优选为DMF；碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，优选为碳酸钾；所述的烷基化试剂选自环丙基氯甲烷、环丙基溴甲烷，优选为环丙基氯甲烷；催化剂选自溴化钠、碘化钾，优选为碘化钾。
6.按照权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在步骤⑤中，氧化剂选自双氧水或Jone's试剂，优选为双氧水。
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