[发明专利]帕洛诺司琼的固体药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物组合物，具体地说，本发明涉及一种治疗癌症化疗药物引起的恶心、呕吐的含有5-HT₃受体拮抗剂的口服药物组合物及其制备方法及其在医药领域的用途。

背景技术

帕洛诺司琼(Pa l onos e t ron)具有如式I所示的结构式，化学名为(3aS)-2-[(3s)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷基-2，3，3a，4，5，6-六氢-1-氧代-1H-苯并[de]异喹啉，是由Hel s inn公司开发的选择性5-HT₃受体拮抗剂。帕洛诺司琼盐酸盐注射液于2003年获得美国食品与药物管理局(FDA)批准，用于治疗中度或高度致呕性化疗引发的急性和迟发行恶心呕吐。

治疗恶心呕吐的药物在用药时需要起效快并具有高的生物利用度，因此现有技术常将帕洛诺司琼制备成注射剂，但注射剂存在稳定性等问题，现有技术有公开通过调节pH范围为4.0-6.0并添加甘露醇和螯合剂来提高注射剂的稳定性(CN1758911)。

为了进一步提高帕洛诺司琼注射剂的稳定性，现有技术还公开了软胶囊制剂，如CN101573106公开了一种帕洛诺司琼软胶囊制剂，该发明通过采用氧的渗透率小于约1.0×10^-3ml·cm/(cm²·24hr.atm)的明胶软外壳、以及选择性地加入抗氧化剂以获得高稳定性的帕洛诺司琼口服制剂。

WO2010077669公开了一种稳定的帕洛诺司琼固体制剂。在优选的方式中固体制剂是一种硬胶囊剂，包括帕洛诺司琼或其盐、稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂，优选的制剂中不包含抗氧剂。该发明解决了一定的处分分散均匀度、药物溶出及生物利用度的问题，但处方复杂，为了进一步达到帕洛诺司琼起效快、生物利用度高的要求，需要开发一种具有更快溶出速度和高生物利用度的稳定的帕洛诺司琼固体制剂。

发明内容

本发明提供一种帕洛诺司琼的固体药物组合物，其包括帕洛诺司琼或其可药用盐和药学上可接受的赋形剂，其中不含粘合剂。

本发明还提供一种帕洛诺司琼的固体药物组合物，其由帕洛诺司琼或其可药用盐、稀释剂、崩解剂和润滑剂组成。

帕洛诺司琼可药用盐包括无机酸盐和有机酸盐，无机酸盐例如可以是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等，有机酸盐例如可以是乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、环戊酸盐、环己酸盐、乙二酸盐、丙酮酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、苯基乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、月桂硫磺酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、己二烯二酸盐等。其中优选为帕洛诺司琼盐酸盐。

本发明所述的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、糊精、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙、一水磷酸钙、纤维素、乙基纤维素、白陶土、碳酸钙、碳酸镁、轻质氧化镁中的任意一种或多种的混合物，优选为乳糖、微晶纤维素中任意一种或两种的混合物。

本发明所述的稀释剂与帕洛诺司琼或其可药用盐(以帕洛诺司琼计)的重量比为50～1000∶1，优选为100～500∶1，更优选为100～400∶1。

本发明所述的崩解剂选自羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉、羧甲基淀粉纳、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、硅酸镁铝、重碳酸钠、乙醇酸淀粉钠、海藻酸、海藻酸钠、酒石酸、柠檬酸、碳酸氢钠、碳酸钠、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸钠中的任意一种或多种的混合物，优选为羧甲基淀粉纳、交联聚维酮，更优选为羧甲基淀粉纳。本发明所述的崩解剂与帕洛诺司琼或其可药用盐(以帕洛诺司琼计)的重量比为5～30∶1，优选为5～20∶1，更优选为10～15∶1。

本发明所述的润滑剂为硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、聚乙二醇、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠、苯甲酸钠中的任意一种或多种的混合物，优选为硬脂酸镁。

本发明所述的润滑剂与帕洛诺司琼或其可药用盐(以帕洛诺司琼计)的重量比为0.1～10∶1，优选为0.5～5∶1，更优选为1～2∶1。

本发明的固体药物组合物可以为胶囊剂、片剂、颗粒剂，优选为硬胶囊制剂。

作为另一种优选的方式，本发明的固体药物组合物是由帕洛诺司琼或其可药用盐、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁组成的硬胶囊剂。