[发明专利]一种含塞来昔布的固体分散物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于治疗类风湿性关节炎的药物及其制备方法，具体而言，涉及一种含塞来昔布的固体分散物及其制备方法。

背景技术

塞来昔布(Celecoxib)是辉瑞公司上市的治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎和骨关节炎的药物。具有如下结构：

塞来昔布由于晶体结构的原因，有较多理化性质不利于药物制剂。如：疏水性强，在水中溶解度小，堆密度低，易漂浮，易粘结，可压性差等。塞来昔布以未粉碎粉末装胶囊，口服吸收很慢。中国专利ZL99802185.7报道将塞来昔布原料药粉碎到D₉₀200μm以下，优选1～10μm，最优选5～7μm时，按常规方法制成制剂，能够在较短的时间内达到有效治疗血浓。中国专利申请00805974.8进一步揭示，当塞来昔布粉碎到1μm以下，可进一步提高其最高血液浓度(C_max)，缩短达到最高血液浓度的时间(T_max)。但是塞来昔布堆密度低，质量轻，粉碎时，易粘附在管壁上或粘结成团，难以微粉。用气流粉碎机粉碎七次，D₉₀仍然大于10μm。另外，由于塞来昔布易粘结，当塞来昔布用来压片时，容易形成粘性长针状结晶晶态，易融化成硬块。甚至当与辅料混合时，也容易聚结成块，与辅料分离，不仅使药片含量均匀度达不到要求，而且影响吸收。

现有技术从晶型的角度对塞来昔布进行了很多研究。非溶剂化的新晶型如WO0142222揭示的晶型1和2，WO2006051340揭示的晶型N，或不稳定，或对理化性质没有明显的改善。溶剂化物如WO 0390731，WO 0309122及WO2005014546等揭示的DMF、DMSO及NMP共结晶物，虽然可以改善塞来昔布的理化性质，主要是提高了塞来昔布的堆密度，但是，制成这种晶型，一方面会增加工序，增加成本。另一方面也使患者服用了不必要的DMF、DMSO或NMP等化学溶媒，长期服用对人体会产生一定的伤害。

中国专利申请201010301422.4揭示用塞来昔布和固体聚乙二醇制成分散物可显著提高塞来昔布生物利用度，但是，用固体聚乙二醇作固体分散物的载体有两个缺点：1、制成的固体分散物很软，玻璃态温度低，粉碎时剪切速度稍快，即融化粘结。只能低速慢慢剪切，效率很低，不适合大规模工业化生产。2、应用于压片时，不加大量的吸附剂和稀释剂，流动性差，易发软、粘冲、损伤药片。不仅药片外观难看，含量不均匀而且降低主药的释放，影响疗效。3、用含固体聚乙二醇制备塞来昔布分散物的制剂，时间长，易吸潮发粘、老化粘结，降低塞来昔布的释放。

发明内容

为了克服用固体聚乙二醇为载体制备的塞来昔布固体分散物质体软、韧性大、难粉碎的缺点，本发明提供一种刚性强、脆性大、易粉碎，流动性好的塞来昔布固体分散物，方便用于制备塞来昔布固体口服制剂。本发明还开发了一种适合工业化生产的塞来昔布固体分散物的制备方法。

本发明的上述目的通过如下技术方案来实现。

一方面，本发明提供一种含塞来昔布的固体分散物，该固体分散物包含或由塞来昔布和共聚维酮组成。其中共聚维酮是指N-乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物，该共聚物用作载体。

上述固体分散物中，所述共聚维酮具有如下结构：

其中，n∶m为3∶7～7∶3，优选为6∶5～6∶4；平均分子量为10000～70000，优选为20000～50000。如Plasdone S-630或PVP VA64等。

上述固体分散物中，所述共聚维酮和塞来昔布的重量比为0.5～20∶1，优选为1～5∶1。

上述固体分散物中，除了以共聚维酮为分散物载体外，优选在固体分散物中添加增塑剂。所述增塑剂优选聚乙二醇，最优选平均分子量大于4000的固体聚乙二醇。增塑剂聚乙二醇与塞来昔布的重量比为0.001～10∶1，优选0.01～1∶1，最优选0.01～0.5∶1。

上述固体分散物可以为口服制剂，剂型为素片、薄膜包衣片、肠溶片、胃溶片，丸剂、颗粒剂或硬胶囊，每个制剂中塞来昔布的含量为10mg～1000mg，优选为50mg～500mg。

上述固体分散物可采用溶剂蒸馏法、喷雾干燥法、熔融法及熔融挤出法制备，优选熔融挤出法。具体是将塞来昔布、共聚维酮按比例混合，加热熔融，再挤出冷却。优选将塞来昔布、共聚维酮、增塑剂聚乙二醇按比例混合，加热熔融，再挤出冷却。

熔融温度，根据不同的设备略有不同，一般为70-140℃。

挤出温度，根据不同的设备略有不同，一般为60-120℃。