[发明专利]2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑的合成方法。

背景技术

前列腺素在炎症的产生过程中扮演着重要的角色，抑制前列腺素的产生是抗炎药作用的一个基本途径。但是普通的非甾体抗炎药在通过抑制前列腺素来阻止炎症的同时，也抑制了前列腺素正常的生理调节过程。因此高剂量抗炎药的使用会导致副作用，尤其是严重的溃疡。传统的非甾体抗炎药的作用途径是通过抑制与前列腺素的产生有关的一种酶环氧合酶(COX)来阻止炎症。研究表明通过抑制另一种酶环氧合酶II(COX II)来代替COX可以更加高效的达到阻止炎症的目的并且副作用更小(Proc.Natl.Acad.Sci，USA，89，7384(1992))。该研究结果为寻找更加高效和更小副作用的抗炎药提供了可能的标靶。John.J等人发现一类取代的噻唑衍生物，其结构式如式(1)所示，

该噻唑衍生物可以用来治疗炎症和炎症相关疾病(WO 9603392A1)，体内测试表明该化合物具有高效的抗炎症活性，并且具有较小的副作用。

目前报道的该类化合物的合成途径如下式(2)所示，(WO 9603392A1；Design and synthesis of sulfonyl-substituted 4，5-diarylthiazoles as selectivecyclooxygenase-2 inhibitors.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 9(8)：1167-1170)，

该途径的第一，二步为Perkin condensation，醛与酸在酸酐与三乙胺中加热后加水形成2，3-二取代丙烯酸。第三步丙烯酸与二苯基氧膦叠氮化物和三乙胺反应生成酰基叠氮化物。第四步酰基叠氮化物加热发生Curtius重排形成异氰酸酯，异氰酸酯通过加入叔丁醇再用浓盐酸酸解形成取代的酮中间体.向所得到的酮中加入溴的醋酸溶液形成α-卤代酮中间体。然后α-卤代酮与硫代酰胺通过Hantzsch synthesis(R.wiley et al，Thepreparationof Thiazoles，ORGANIC REACTIONS，VOLUME 6，(1951))缩合形成4，5-二取代噻唑。最后通过间氯过氧苯甲酸(MCPBA)氧化成所需要的目标产物，在这一步中，用其他的氧化剂如过硫氰酸钾(Oxone)，双氧水，过碘酸盐和过氧乙酸等可以得到相同的结果。

该合成方法需要使用叠氮化试剂，具有爆炸的危险性，限制了工业上的应用。

发明内容

本发明提供了一种2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑的合成方法，1，3二酮在廉价铁催化剂的作用下转化成1，2二酮，该方法避免了叠氮试剂的使用，具有重要的应用价值。

一种2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]噻唑的合成方法，包括：

(1)在催化剂作用下，苯甲硫醚和乙酰氯反应生成4-甲硫基苯乙酮，所述的苯甲硫醚与催化剂的摩尔比为1∶1.1～3，优选为1∶1.2～2.5，苯甲硫醚和乙酰氯的摩尔比为1∶0.5～2；

(2)在催化剂作用下，所述的4-甲硫基苯乙酮与4-氟苯甲酸甲酯反应生成1-(4-氟苯基)-3-(4-甲硫基苯)-1，3二酮，所述的4-甲硫基苯乙酮和催化剂摩尔比为1∶2～4，4-甲硫基苯乙酮和4-氟苯甲酸甲酯的摩尔比为1∶0.5～2；

(3)在催化剂作用下，所述的1-(4-氟苯基)-3-(4-甲硫基苯)-1，3二酮和亚硝酸叔丁酯反应生成1-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯)-1，2二酮，所述的1-(4-氟苯基)-3-(4-甲硫基苯)-1，3二酮和催化剂的摩尔比为1∶0.1～0.5，1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮和亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1∶3～7；

(4)所述的1-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯)-1，2二酮与2-氯苯甲醛及硫氰酸铵反应生成2-(2-氯苯基)-4-(4-氟苯基)-5-[4-(甲硫基)苯基]噻唑，所述的1-(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯)-1，2二酮和2-氯苯甲醛的摩尔比为1∶1.1～2，1-(4-甲硫基苯)-3-苯基-1，3二酮和硫氰酸铵的摩尔比为1∶1.1～4；