[发明专利]含有多奈哌齐及其盐的渗透泵型控释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有多奈哌齐及其盐的渗透泵型控释片及其制备方法。

背景技术

据国际老年痴呆协会(ADI)统计，在2050年前，仅中国就将有2700万老年痴呆症患者，70多岁的人中预计将会有约10％的人患痴呆症，80多岁的人中将有30％的人患该病。亚洲的老龄化人口迅速增加，40年内全世界一半以上的痴呆症患者将来自亚洲，而中国的比例会尤其大。随着老年化社会的到来，此类疾病的发病率将越来越高，对社会的影响也将越来越大。

多奈哌齐是一种新型的、高效的胆碱酯酶抑制剂(对乙酰胆碱酯酶的抑制作用比对丁酰胆碱酯酶的抑制作用强1252倍)，用于治疗轻度或中度老年痴呆症。该药物由日本卫材公司研制，于1997年获得FDA批准率先在美国上市，其后陆续进入全球市场，上市剂型为普通片，商品名为“Aricept”。目前该药物已经成为老年痴呆症治疗的金标准药物，也是全球最畅销的老年痴呆症用药。多奈哌齐在国外已上市的剂型包括：口服普通片剂(5mg、10mg)、口服液(5mg/5ml)、口腔崩解片(5mg)、干糖浆剂(0.5％)、凝胶骨架型缓释片(23mg)，其普通片于2000年由卫材子公司苏州卫材引入中国，商品名为“安理申”，随后重庆桑田药业等6家仿制其普通片剂上市，另外扬子江药业集团等3家公司被批准生产胶囊剂，山东罗欣药业被批准生产分散片剂。CN1436531公开了一种多奈哌齐滴丸剂型，CN1795836A公开了一种多奈哌齐的舌下含片，CN1795857A公开了一种多奈哌齐的口腔崩解片，CN101167697A公开了一种多奈哌齐长效缓控释微球，CN101090738A公开了一种凝胶骨架型缓释片，但少见有关多奈哌齐渗透泵型控释片研制的报道。

多奈哌齐普通口服制剂服药后大约3-4小时后达到最高血浆浓度，血浆浓度和药时曲线下面积与剂量成正比，消除半衰期约70小时，需多次每日单剂量给药3周后才能缓慢达到稳态，稳态后，血浆多奈哌齐浓度和相应的药效学活性在一日中变化很小。由于多奈哌齐普通口服制剂服药后血药浓度在较短时间内达到高峰，达稳态前血药浓度波动较大，同时，多奈哌齐作为胆碱酯酶抑制剂，对胃肠道粘膜有一定刺激性，临床应用时最常见的不良反应为腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠，也有一些关于厌食，胃、十二指肠溃疡和胃肠道出血的报道。可以看出多奈哌齐普通口服制剂从一定程度上影响了病人用药的依从性，该剂型已很难满足临床发展的需要，因此，开发一日给药一次，药物恒速释放的控释制剂十分必要。

根据2010版药典二部《缓释、控释和迟释制剂研究指导原则》规定：缓释制剂是指“口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或治疗的制剂”；控释制剂是指“口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或治疗的制剂”。可以看出控释制剂要求药物释放速度较缓释制剂的释放速度更加恒定，即以零级速度释放。相关研究也报道，从释药规律上讲控释制剂是定时定量释放药物，血药浓度恒定；而缓释制剂为一级速率释放，按一定比例释放，释药绝对量及血药浓度随时间变化。从释药精度上讲，控释制剂能严格控制血药浓度和有效持续时间，血药受给药系统控制，而不受吸收过程影响，而缓释制剂对血药浓度和有效持续时间要求欠严，比常规制剂稍好，为控释制剂的过渡产物[潘振民，中国药业，1996，第11期，26页]。由此可以看出，控释制剂能够更好地控制药物释放，释放是不受时间影响的恒速释药，可以得到更为平稳的血药浓度，即“峰谷”波动更小，直至基本吸收完全，减小药物不良反应，提高患者的顺应性。

渗透泵制剂就是控释制剂中的一种，它一般由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和释药孔等组成，以渗透压作为释药能源。口服该药之后胃肠道水分透过半透膜进入片芯使药物溶解，药物溶解后产生的渗透压可透过半透膜使水分源源不断的进入片芯，并且由于半透膜内容积的限制，药物的近饱和浓度溶液又不断的通过释药孔移向片外，这样就使药物以恒定的速率释放到片外。渗透泵制剂不但能够控制释药速度，在一定时间内达到零级释放(以恒定的速度释药)，并且其释药速度几乎不受肠胃道pH的影响，个体差异较小，有效地避免了体内血药浓度的峰谷现象，在有效维持药物治疗浓度的同时，克服了因峰浓度导致的药物副作用。