[发明专利]氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及氨基喹唑啉衍生物及其在制备预防和/或治疗恶性肿瘤的药物中的用途。

背景技术

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR，HER1/erbB1)家族是跨膜的受体型酪氨酸激酶中最具有代表性的分子之一，具有广泛的生物学功能。表皮生长因子和转化生长因子-α等多种配体可与EGFR细胞外部分结合，将有丝分裂信号向细胞内传递，从而调控细胞周期，调节细胞正常分化，促进损伤修复。EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体(vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR)，促进实体瘤微血管网形成。因此EGFR在肿瘤细胞的发生、发展、分化、修复及转移中发挥着重要的作用。研究表明，在乳腺癌、大肠癌、肺癌、头颈部鳞癌和胰腺癌等多种上皮细胞来源的肿瘤中都存在着EGFR基因的异常活化、扩增以及过度表达。以EGFR作为治疗靶点的研究很多，其中以其单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)最为成功。TKI作用于EGFR细胞内部，与ATP竞争性结合，抑制激酶的活性和磷酸化，并封闭EGFR酪氨酸激酶ATP结合位点从而达到特异性抑制EGFR的目的。

人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor，HER2/neu，erbB-2)是一个跨膜受体，在许多表皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25％～30％的原发性乳腺癌存在HER2/neu基因的过度表达。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的氨基喹唑啉衍生物，其是理想的EGFR及HER2激酶抑制剂，可用于有效预防或治疗乳腺癌、卵巢癌、胃肠癌、食管癌、肺癌、头颈部鳞癌、胰腺癌、表皮鳞癌、前列腺癌、神经胶质瘤和鼻咽癌等多种恶性肿瘤疾病。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

具有通式(I)的化合物，其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物，

其中：

R₁为C₁～C₁₂烃基，CH₂F，CHF₂，C₂～C₁₂氟代烃基，C₂～C₁₂氯代烃基；或者，R₁为-C_kH_2k-1O，其中k为3～6之间的整数；

R₂为氟，氯，C₁～C₁₂饱和烷基或C₂～C₁₂的不饱和烯基或炔基或烯炔基；

R₃为氟，氯，-OC_iH_2iC₅H₄N，-OC_iH_2iC₄H₃N₂或-OC_iH_2iC₃H₂N₃，其中i为1～4之间的整数；

n为0，1，2或3；

A为五元或六元饱和或非饱和以及取代和未被取代的杂环结构，取代或未被取代的苯环，或者A为-NR₅R₆，其中，R₅和R₆独立地为氢、C₁～C₁₂的烃基，

所述具有通式(I)的化合物、其可药用盐、水合物，前药或以任何形式代谢形成的代谢产物中，非交换性的氢未被取代，或部分或全部被氘取代；

根据本发明的一个方面，式(I)中，R₁为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、CHF₂、氯代乙基以及四氢呋喃基中的一种；R₂、R₃、n以及A的定义同上。

根据本发明的又一方面，式(I)中，R₂为氯，R₃为氟；R₁、n及A的定义同上。