[发明专利]人IL-6受体的高亲和力抗体

说明书

本申请为2007年6月1日提交的，发明名称为“人IL-6受体的高亲和力抗体”的PCT申请PCT/US2007/013062的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2008年11月27日，申请号为200780019546.X。

相关领域的说明

白细胞介素-6(IL-6)是由免疫细胞和非免疫细胞产生的多向性细胞因子，在免疫反应、急性期反应和造血作用的调控中起至关重要的作用。其与可溶的和细胞膜结合的IL-6R(α链)相结合，形成二元复合物，此复合物能够与细胞膜结合的gp130(β链)相互作用，诱导信号传导复合物的形成，其包含IL-6、IL-6R和gp130各两个。

US 5,670,373、5,795,965、5,817,790、6,410,691和EP 409607B1中描述了hIL-6R的抗体。US 5,888,510和6,723,319中描述了治疗方法。

发明概述

第一方面，本发明提供了与人白细胞介素-6受体(hIL-6R)特异性结合的人抗体，优选重组人抗体。这些抗体的特征在于，与hIL-6R以高亲和力和低解离动力学结合，且能够中和IL-6的活性。抗体可为全长(例如，IgG1或IgG4抗体)，或可能仅包含抗原结合部分(例如，Fab、F(ab’)₂或scFv片断)，可能被修饰以影响功能性，例如，消除残留的效应功能(Reddy等人，(2000)J.Immunol.164：1925-1933)。在优选实施方案中，本发明提供抗体或其抗原结合片断，与人IL-6受体(SEQ ID NO：1)结合的K_D为约500pM或更小，K_D用表面等离子体共振测量。在更具体的实施方案中，抗体或抗原结合片断的K_D小于300pM，或小于200pM，或甚至小于100pM。在多种实施方案中，抗体或其抗原结合片断封闭hIL-6活性的IC₅₀为250pM或更小，IC₅₀用荧光素酶生物测定法测量。在更具体的实施方案中，抗体或其抗原结合片断显示IC₅₀为150pM或更小。

在相关方面，本发明的抗体或抗原结合片断与hIL-6R结合，比其与猴IL-6R结合的亲和力高至少两倍。在更优选的实施方案中，抗体或抗原结合片断与hIL-6R蛋白(SEQ ID NO：1)结合，比其与猴IL-6R(食蟹猴(Macacafascicularis)胞外域，如SEQ ID NO：251所示)结合的亲和力高约达三倍。

在一个实施方案中，本发明抗体或抗体的抗原结合部分包含重链可变区(HCVR)，选自SEQ ID NO：3、227、19、231、35、51、67、83、99、115、131、147、239、241、163、179、235、195和211，或与这些基本上相似的序列。在更具体的实施方案中，抗体或其抗原结合片断还包含轻链可变区(LCVR)，选自SEQ ID NO：11、229、27、233、43、59、75、91、107、123、139、155、171、187、237、203和219，或与这些基本上相似的序列。在具体实施方案中，抗体或其抗原结合片断包含HCVR/LCVR对，选自SEQ ID NO：3/11；227/229；19/27；231/233；35/43；51/59；67/75；83/91；99/107；115/123；131/139；147/155；239/155；241/155；163/171；179/187；235/237；195/203；和211/219，或与这些基本上相似的序列。