[发明专利]三唑并(4,5-D)嘧啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一系列三唑并(4，5-D)嘧啶衍生物，本发明还公开了上述化合物的制备方法与在制药中的用途。

背景技术

血管粥样硬化斑块破裂引起内皮损伤后，血小板会粘附于内皮下基质并相互聚集，形成一个趋血栓性的表面后进一步形成血栓，引起血管的阻塞(Nature Reviews，2010，9，154-169)。动脉血栓引起的心肌梗塞和脑梗塞分别是当今世界致死率和致残率最高的疾病。如今抗血小板药物市场的发展速度非常快，已成为全球药物开发的热门领域之一。阿司匹林与氯吡格雷联合用药被认为是临床上治疗急性冠脉综合征的“标准治疗法”，但是这两种一线药物都存在“抵抗现象”，导致15％～40％的患者对该种治疗方法无应答，并且仍会发生包括支架内血栓形成在内的心血管事件(Circulation，2004，109：166)。替卡格雷(Ticagrelor)是一种新型的、具有选择性的抗血小板药，是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状(The Lancet，2010，375，263-265.)。临床试验PLATO显示，替卡格雷比不可逆P2Y12受体拮抗剂氯吡格雷的作用更强、更快且更持久，更适合冠状动脉搭桥手术用药，或拥有多支血管病变并可能会接受旁路手术患者(The Lancet，2010，375，283-293)。而替卡格雷无需代谢即可发挥药理作用，而它的氧去烷基代谢物也具有体内抗血小板凝集活性(Drug Metab Dispos，2010，38，1514-1521)。

由于替卡格雷的环戊基三唑并嘧啶结构更接近于P2Y12受体的天然拮抗剂ADP，因此体内半衰期短(约12小时)，每天需用药两次，对患者的依从性是一种挑战，作为一个快速逆转的药物，漏服或直接停药很可能使患者复发心肌梗塞和中风。

因此，临床需要开发性质稳定、药效风险比高且又可避免出血副作用的抗血小板凝集新药。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服上述替卡格雷和氯吡格雷的缺点，基于替卡格雷及其活性代谢物的不足，设计、合成新型三唑并(4，5-D)嘧啶的各种酯类衍生物，以开发疗效好、副作用小且性质稳定的抗血小板聚集药物。

本发明公开了一系列如通式I化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物，所示化合物具有良好的抑制血小板聚集作用。

其中，R代表XCOR¹，X是CH₂CH₂O或键；

R¹为1～10个碳的非取代的或Y取代的直链或支链烷基、OR²、NR³R⁴、苯基、Z取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基、3-吡啶基、烯基或炔基；其中Y为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Z取代的苯基；Z为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、三氟甲基、巯基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基，并且Z基团处于苯环的2、3或4位；

R²为1～10个碳的直链或支链烷基或苄基；

R³、R⁴为1～6个碳的直链或支链烷基，或NR³R⁴为

本发明式I化合物中优选R¹为1～6个碳的非取代的或Y取代的直链或支链烷基、OR⁴、NR⁵R⁶、苯基、Z取代的苯基、苯乙烯基、4-羟基苯乙烯基、4-羟-3-甲氧基苯乙烯基或3-吡啶基，其中Y为氨基、酰氨基、磺酰氨基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基、乙氧酰基、芳氧基、苯基或Z取代的苯基；Z为氟、氯、溴、碘、腈基、硝基、氨基、酰氨基、磺酰氨基、羟基、乙酰氧基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧酰基或乙氧酰基，并且Z基团处于苯环的2、3或4位；R²为1～6个碳的直链或支链烷基或苄基；R³、R⁴为1～6个碳的直链或支链烷基，或NR³R⁴为