[发明专利]多取代吡唑制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及多取代吡唑的制备方法。本发明所述的多取代吡唑具有式1所示的结构特点。其中，R¹可为烷基、烯丙基、炔丙基、苄基、苯甲酰基或取代苯甲酰基的任一种；R³、R⁴、R⁵可分别为烷基、氢原子、芳基或取代芳基和任一种，且3-位取代基的体积R³大于等于5-位取代基R⁵的体积，即R³≥R⁵。

背景技术

近年来，大量研究和实践表明吡唑类化合物具有广泛的生物活性，无论在医药领域还是在农药领域吡唑类化合物都得到了广泛的应用，而且吡唑环上取代位点和取代基的多样性变化使市场化的吡唑类化合物日益丰富。目前，吡唑的工业合成常用的方法是：通过1，3-二羰基化合物和肼在缩和反应条件下制得(von Auwers，K.；Schmidt，W. Chem.Ber.1925，58，528.)，反应式如式2所示。该反应最终产物中5-位取代基(R⁵)的体积大于等于3-位取代基(R³)的体积即R⁵≥R³，且反应中肼的种类限制了产物中吡唑1-位取代基(R¹)的类型，不利于实现其多样性变化。

1963年，Closs等人报道了α，β-不饱和苯磺酰腙在醇钠作用下可环化生成吡唑，反应式如式3所示。(a：Closs，G. L.；W.A.Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1963，2，399.；b：Closs，G.L.；Closs，L.E.；W.A.J.Am.Chem.Soc.1963，85，3796.)。但是由于该方法中，所生成的两种产物在碱性条件下可相互转化，且不易分离鉴定，至今该方法在吡唑的合成中没有得到很好的应用。

发明内容

本发明的目的在于为多取代吡唑提供一条简捷高效、可工业化的合成路线，同时克服和弥补现有多取代吡唑制备技术的不足。

本发明制备方法的反应通式如式4所示，即以α，β-不饱和醛或α，β-不饱和酮、对甲苯磺酰肼和R¹-X为原料，按式4进行反应，得到多取代吡唑，式中：R¹可为烷基、烯丙基、炔丙基、苄基、苯甲酰基或取代苯甲酰基；R³、R⁴、R⁵可分别为烷基、氢原子、芳基或取代芳基，且R³≥R⁵；对甲苯磺酰肼与α，β-不饱和醛或酮的物质量之比为1.05-1.5；R¹-X为各种卤代物或酰氯，如碘甲烷、碘乙烷、烯丙基溴、炔丙基溴、溴苄或苯甲酰氯中的任一种，R¹-X与α，β-不饱和醛或酮的物质的量之比为1.1-1.5；所用的碱为NaOH、KOH、K₂CO₃、Na₂CO₃、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾中的任一种，碱与α，β-不饱和化合物物质的量之比为2.2-3；反应所采用的溶剂为乙腈或乙醇。

本发明的多取代吡唑最佳制备方法是：将1.0mmol α，β-不饱和醛或α，β-不饱和酮和1.05-1.5mmol对甲苯磺酰肼溶于2mL乙腈或乙醇中，室温搅拌反应2-48h，补加2mL乙腈或乙醇，加1.1mmol碱，于80-100℃油浴中反应15-48h。冷却至室温(如前步用乙醇做溶剂，此时应减压蒸除乙醇并补加4mL乙腈)，依次加入1.1-1.5mmol碱和1.1-1.5mmol卤代物或酰氯，室温反应2h。加入10mL水，50mL乙醚萃取，饱和食盐水洗涤，有机相用无水MgSO₄干燥，过滤，滤液减压浓缩经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚作洗脱剂)可得所需产物。

本发明使用对甲苯磺酰肼和卤代物代替传统吡唑合成中常用的取代肼，更有利于吡唑1-位取代基的多样性变化。在没有使用配体和其他添加剂的条件下，通过一锅反应实现了多取代吡唑的高效合成。整个反应过程中没有使用惰性气体保护，实验所用溶剂和其他试剂均为市售而且没有经过任何前期处理，该方法在吡唑类药物和农药的合成中有广阔的应用前景。

具体实施方式

下列实施例将有助于理解本发明，但本发明的内容并不局限于此。