[发明专利]一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法。

背景技术

 在1960年代末，Eli lilly公开了霉酚酸钠盐（MPS）对温血动物恶性肿瘤细胞生长的抑制作用。如今Novartis研制了一种霉酚酸钠的肠溶衣制剂，称为Myfortic^?。

霉酚酸钠(Mycophenolate sodium，MPS)，分子式为Cl7Hl9Na06，分子量为342．32。现有最新研究表明：霉酚酸钠是通过抑制肌苷一磷酸脱氢酶起作用，MPS有更好的耐受性，有值得关注的生物利用度和稳定性，需要给药的单位剂量比MMF小，使得病人更易接受，提高病人的顺应性。而胃肠道耐受性是免疫抑制治疗的重要问题，因为它能影响植入器官生存力，从而影响病人的存活机会。作为新一代免疫抑制剂，MPS在美国的研究显示副作用少，助换肾病人轻松过新生。 

海峡药学2007年第l9卷第8期《霉酚酸钠的制备及化学分析测定并对合成》中提到霉酚酸和氢氧化钠依次加入甲醇中反应，冷却至室温后于5℃下结晶，晶体抽滤后丙酮洗涤，真空烘干和研磨后即可得到霉酚酸钠。

南非专利No.6804959也描述了霉酚酸一钠和二钠的制备。在一摩尔当量的甲醇钠与霉酚酸在甲醇和氯仿的混合物中反应后，霉酚酸一钠可通过用正戊烷沉淀分离。也描述了相应的二钠的制备。在该情况下，将两摩尔当量的甲醇钠加入到霉酚酸的2:1苯-氯仿混合物溶液中，蒸发后的物质用丙酮/水结晶。

WO 97/38689的合成路线与南非专利NO.6804959中描述的相同。化合物可通过在丙酮/乙醇（如果有必要用水）中重结晶以结晶形式获得（m.p 189-191℃）。

上述利用霉酚酸制备霉酚酸钠的方法，其不足之处有：上述工艺所用原料为霉酚酸粉末，从霉酚酸发酵液制备霉酚酸粉末的过程需要消耗大量的有机溶媒；从霉酚酸粉末到霉酚酸钠的制备过程也需使用大量溶媒，生产成本高，对环境污染严重。

发明内容

为解决以上问题，本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，霉酚酸发酵液中加入钠碱生成霉酚酸钠料液经过滤、干燥后制备成为霉酚酸钠粉末；其具体操作步骤如下：

1、霉酚酸发酵液加入钠碱：霉酚酸发酵液在搅拌下缓慢流加钠碱，调发酵液pH值，继续搅拌30—60分钟;

2、霉酚酸钠料液过滤：霉酚酸钠料液经板框或微孔陶瓷膜过滤至澄清料液，运行温度≤40℃;

3、澄清料液经超滤进一步去除蛋白质、多糖和成色物质等大分子杂质;

4、超滤液经纳滤膜脱盐、浓缩3～5次，浓缩液的体积约为超滤液的20～30%;

5、纳滤膜收集液经真空浓缩干燥或喷雾干燥成为霉酚酸钠粉末。

本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤1中所指钠碱为液体氢氧化钠或固体氢氧化钠的一种。

本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤1中调发酵液pH值到8.0—11.0，优先选择pH8—9.5。

本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤2中板框压滤机操作压力为5.0～6.0bar。

本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤2中陶瓷膜膜通量30～50L/h·㎡，优先选择35～45 L/h·㎡。

本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤2中陶瓷膜运行压力0.15-0.35Mpa、优先选0.2-0.3Mpa。

本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤2中陶瓷膜孔径0.03-0.5um，优先选0.05-0.15um。

本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤3中超滤膜操作压力为1.5～6.0bar，优先选择3.0～6.0bar操作压力。

本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤3中超滤膜截留分子量为5000～100000, 优先选择6000～8000。

本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤3中所用超滤膜的膜通量为30L/h·㎡～45 L/h·㎡，优先选择40L/h·㎡～45 L/h·㎡。

本发明提供一种从霉酚酸发酵液直接生产制备霉酚酸钠的方法，其操作步骤3中超滤膜料液的操作温度为5℃～35℃，优先选择25～30℃。