[发明专利]包含美洛昔康和调节所述活性成分的释放的试剂的阴道环，其可用作在女性中连续使用的避孕药

说明书

本发明涉及包含美洛昔康(环加氧酶-2(COX-2)的抑制剂)和调整所述活性试剂的释放的药学上可接受的赋形剂的阴道环，其可用作在女性中连续使用的避孕药，用于每月一次、每两个月一次或每三个月一次进行施用。

现有技术

现今所使用的最普遍的节育方法包括，阻止精子进入子宫的屏障法、外科手术绝育法、杀精子剂法和用类固醇激素来改变月经周期。作为药理学方法，激素避孕药是优异的避孕方法，其已在全世界的女性中使用了超过50年。其发展始于模仿在怀孕期间发生的激素变化这一前提，所述怀孕是在其间不发生受精的在女性中的生理期。在整个该时间期间，包含激素并诱导暂时不育的各种产品已经主要以口服避孕药的形式供使用者之用。

在引进激素避孕药丸或口服避孕药(COC)之后五十年，其仍然是在全世界范围内在计划生育中最多使用的避孕方法之一。目前，超过1亿的女性采用该药丸。在所调查的国家的一半中，这占据了在已婚女性的计划生育方法之中的首要位置，尤其是在西欧(Population Reports,Series A,No.9,2000年)。

在最近的35年中，在开发新的避孕技术中已有显著的进展，主要基于从高剂量转变成低剂量的复合口服避孕药的以及合成新的雌激素类(主要是孕激素类)分子。已造成重大影响的进展是与性激素的新的释放系统相关的那些。目前，拥有用于将激素释放到机体中的各种不同的施用途径，其为：口服、可注射、可植入、透皮、阴道内和子宫内途径。也是非常重要的进展是开发出包含激素的受控释放的聚合物，其使得能够维持恒定的激素水平非常长的时间段。

但是，不依赖于施用途径，在女性中施用复合激素避孕药具有几个尚未被克服的缺点，其主要在于与静脉血栓形成、心脏病发作、脑溢血、致动脉粥样硬化效应、胰岛素抵抗增加、胆囊疾病和肝脏肿瘤相关的风险。在吸烟者中，心血管并发症是更明显的，因此复合激素避孕药在大于35岁的吸烟女性中是禁忌的。另一个问题是动脉高血压的出现，其在激素治疗停止时可逆转。高血压影响梗死的风险，并且在具有边缘心脏储备力的患者中不应当使用该方法，因为它可能促发由液体潴留引起的意外。在具有心脏病发作或栓塞、血凝块、脑溢血、已知或怀疑的癌症、肝脏疾病的病史的女性中；和在处于激素替代治疗(围绝经期)的女性中，它们也是禁忌的。

目前，低剂量的口服激素避孕药和新的孕激素类的开发试图给出比现有药丸更安全且如其那样有效的疗法，因此已经可断定，用这些策略显著地降低与服用COC相关的对于生命的主要风险，其包括：心脏病发作、脑梗死和通过下肢深静脉血栓形成而产生的血液凝块。尽管如此，各个不同国家的卫生机构继续评价例如这些新避孕药的使用所具有的好处和风险，屈螺酮这一孕激素的情况正是如此。最近的研究显示，在服用屈螺酮与雌二醇的组合的女性中，罹患深静脉血栓形成和肺栓塞(一种潜在致死的状况)的风险升高。

另一方面，避孕功效也取决于COC的全身施用，从而遗忘可能造成料想不到的怀孕。临床研究表明，以正确的使用，在使用的最初12个月内怀孕率为0.1％。然而，在21个国家中进行的统计结果显示，怀孕率在1.7％(孟加拉国)和10.5％(玻利维亚)之间变化，这表明COC未被正确使用以达到所计划的避孕功效。就其而言，商购可得的包含激素的避孕阴道环例如也在其由使用者进行的施用中具有可变的顺应性。这被设计用于在一个周期期间进行使用；一个周期包括使用所述环的3周和随后的1周的没有环的时间段。一旦插入，所述环应当保持在其位置处3周，然后在它被插入的那一周的“同一天”将它取出；这导致需要由使用者记住撤走环的日子，以及当由于遗忘而延迟撤走环时产生的“不确定性”。备选地，使用者可以选择没有月经的周期，为此所述环应当在其在三周时撤走后立即被另一个环替换。

存在着对于作为在避孕中目前存在的那些的药理学备选方案的需要。需要这样的避孕方法，其提供高度有效的保护和同时产生更小的副作用，可以被处于血栓栓塞风险状况中的女性或者被处于激素替代疗法(围绝经期)的女性所使用。此外，需要易于使用以便最大程度地减少在其施用方面和/或在撤走方面由于遗忘或由于延迟而造成的无效和/或不确定性的因素，在阴道装置或环的情况下。

女性的生殖系统包括卵巢、输卵管、子宫、宫颈和阴道。在卵巢中，在女性月经周期的早期阶段中和在促性腺激素的刺激之下，募集称为初级卵泡的一组卵泡。然后，在周期的第6天，这些卵泡之一达到成熟或占优势的阶段。未被指定进行排卵的卵泡退化，而初级卵泡中的卵母细胞停止在减数分裂的前期(Carr和Wilson,1991)。