[发明专利]一种吲哚氨基酸衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化工中间体及相关化学技术领域，涉及到一类吲哚氨基酸衍生物(式III)的制备方法。

背景技术

吲哚氨基酸衍生物是天然产物的一种基本的骨架结构，如式IV所示。2007年，中国科学家从菘蓝中分离提纯得到了天然产物IV[参见：Org.Lett.，2007，9，4127.]，菘蓝是我国常用的中草药之一，其根茎被称为板蓝根，叶被称为大青叶。因此科学家对菘蓝的研究一直有着浓厚的兴趣。

吲哚氨基酸衍生物也是一种重要的合成中间体，如吲哚氨基酸衍生物V是合成Pemedolac的中间体[参见：J.Med.Chem.1988，31，1244.]。

中国科学家在2006年报道了吲哚同醛，胺的三组分反应制得吲哚氨基酸衍生物，但这个方法的官能团兼容性不好[参见：Synlett 2006，1，96.]。美国科学家也在2002年报道了吲哚同亚胺的反应，但这个方法需要先制备亚胺，增加了反应的步骤。而且需要使用稀土金属催化剂，成本高，不适合工业化生产[参见：Tetrahedron Lett.2002，43，4271.]。日本科学家Sakai在2008年报道了金属催化的吲哚同胺的反应，制得吲哚氨基酸衍生物[参见：Tetrahedron 2008，64，9208.]，但这个方法需要离去基团，原子不经济，也要使用催化剂，成本高，不适合工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种吲哚氨基酸衍生物的制备方法，该方法的合成路线短、条件温和、环境友好、易实现工业化，并且所得产品纯度高；该方法使用的原料简单易得，操作简单。

本发明是以吲哚衍生物I为原料，与2-吗啉基乙酸乙酯(环状胺II)和间氯过氧化苯甲酸(mCPBA)反应得到吲哚氨基酸衍生物III，合成路线如下：

该方法采用的技术方案如下：

(1)将吲哚及其衍生物I溶在有机溶剂中，在空气条件下加入间氯过氧化苯甲酸，然后加入2-吗啉基乙酸乙酯(环状胺II)；

R¹选自氢、烷基、苄基或烯丙基；

R²选自氢、烷基、甲氧基、卤素、硝基、氨基或羰基；

R³选自氢、烷基、甲氧基、卤素、硝基、氨基或羰基；

R⁴选自氢、烷基、甲氧基、卤素、硝基、氨基或羰基。

反应温度范围为0℃～100℃，优选0℃～60℃。

有机溶剂包括四氢呋喃、甲基叔丁基醚、三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、丙酮、正丁醚、四氯化碳、石油醚、环己烷、正己烷、正庚烷等，优选丙酮、甲基叔丁基醚。

吲哚及其衍生物与间氯过氧化苯甲酸的摩尔比为1∶1～1∶10。

吲哚及其衍生物与有机溶剂的摩尔比为1∶0.5～1∶100。

吲哚及其衍生物与2-吗啉基乙酸乙酯的摩尔比为1∶1～1∶10。

(2)使用步骤(1)得到的混合物，加入氢氧化钠溶液，用有机溶剂萃取操作，得到的有机物柱层析分离得到产物III。

萃取有机溶剂可与所述步骤(1)中溶剂相同，也可与所述步骤(1)中溶剂不同；可以为单一溶剂，也可以为混合溶剂。有机溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、乙醚、丙醚、正丁醚、四氯化碳、石油醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、环己烷、正己烷、正庚烷等，优选三氯甲烷、二氯甲烷、甲基叔丁基醚。

吲哚衍生物与氢氧化钠的摩尔比为1∶0.5～1∶100。

吲哚衍生物与提取的有机溶剂的摩尔比为1∶1～1∶100。

吲哚衍生物与纯化的有机溶剂的摩尔比为1∶1～1∶100。

本发明的有益效果是该方法的合成路线短、条件温和、环境友好、易实现工业化，并且所得产品纯度高；原料易得、廉价的优点。

附图说明

图1是实施例1中3a的¹H核磁谱图。

图2是实施例1中3a的¹³C核磁谱图。

图3是实施例2中3b的¹H核磁谱图。

图4是实施例2中3b的¹³C核磁谱图。

图5是实施例3中3c的¹H核磁谱图。

图6是实施例3中3c的¹³C核磁谱图。

图7是实施例4中3d的¹H核磁谱图。

图8是实施例4中3d的¹³C核磁谱图。