[发明专利]1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种药物中间体的合成方法，更具体的说是一种1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的合成方法。

背景技术

1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷是一种非常重要的医药中间体，目前合成1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的工艺是以1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷为原料，采用氟代试剂DAST进行氟代反应，但是DAST价格昂贵，使目标产品生产成本非常高，难以量化生产。

发明内容

本发明的目的是解决现有技术中1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷生产成本高的问题，提供一种用价格低廉的全氟辛基磺酰氟代替DAST合成1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷的方法。

本发明实现上述目的的技术方案如下：

本发明的合成方法是将原料1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷溶解于甲苯，在强有机碱1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一-7-烯（缩写为DBU）存在下，在体系温度不超过0℃，缓慢加入氟代试剂全氟辛基磺酰氟，使发生氟取代反应生成1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷，反应完毕后，反应液经分离、纯化得到1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷产品。该化学反应式如下：

具体的合成步骤为：先将原料1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷溶解于有机溶剂甲苯中，然后加入DBU，DBU与1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷的摩尔比为1.2～1.5:1，再缓慢加入全氟辛基磺酰氟，全氟辛基磺酰氟与1-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷的摩尔比为1.5～1.8:1，加入全氟辛基磺酰氟时体系温度最好控制不超过0℃，优选-5～0℃，加入完毕后，体系在室温下进行氟取代反应，采用薄层层析色谱（即TLC）监测反应过程。反应完成后，可加入水淬灭反应，用甲苯萃取，分液得到有机相，再用稀盐酸洗去有机相中残余的DBU，然后采用硅胶柱层析法，石油醚与乙酸乙酯混合液作洗脱剂，分离纯化得到纯的1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷。

本发明的有益效果：本发明的合成步骤简单，所用试剂全氟辛基磺酰氟与DAST相比价格低廉；放大反应实验后，依然能达到相当的产物收率，1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷收率在65%以上，纯度在98%以上，适于工业化量产。

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。

实施例1

反应容器为2000毫升的三口圆底烧瓶，在磁力搅拌下，将50克1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷（1.0eq, 0.289mol）加入500毫升甲苯中，再加入52.7克DBU(1.2eq, 0.347mol)，然后将体系温度降至0℃，再向上述溶液滴加217克全氟辛基磺酰氟(1.5eq, 0.434mol)，滴加完毕后，在室温下反应，TLC监测表明约8小时后反应完全。加入400毫升水，再加入300×3毫升甲苯萃取3次，分液得到有机相，用稀盐酸洗去有机相中残余的DBU，然后采用硅胶柱层析法，洗脱剂采用石油醚：乙酸乙酯=30：1，纯化得到38克1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷，收率69.2%。

实施例2

反应容器为1000毫升的三口圆底烧瓶，在磁力搅拌下，将50克1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷(1eq, 0.289mol)加入500毫升甲苯中，再加入65.9克DBU(1.5eq, 0.434mol)，然后将体系温度降至-2℃，再向上述溶液滴加217克全氟辛基磺酰氟(1.5eq, 0.434mol)，滴加完毕后，在室温下反应，TLC监测表明约8小时后反应完全。加入250毫升水，再加入300×3毫升甲苯萃取3次，分液得到有机相，用稀盐酸洗去有机相中残余的DBU，然后采用硅胶柱层析法，洗脱剂采用石油醚：乙酸乙酯=30：1，纯化得到36克1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷，收率65.6%。

实施例3

反应容器为5升的三口圆底烧瓶，在机械搅拌下，将250克1-Boc-3-羟基氮杂环丁烷(1.0eq, 1.445mol)加入1.5升甲苯中，再加入329.5克DBU(1.2eq, 1.734 mol)，然后将体系温度降至-5℃，再向上述溶液滴加1302克全氟辛基磺酰氟(1.8eq, 2.601mol)，滴加完毕后，在室温下反应，TLC监测表明约8小时后反应完全。加入1000毫升水，再加入800×3毫升甲苯萃取3次，分液得到有机相，用稀盐酸洗去有机相中残余的DBU，然后采用硅胶柱层析法，洗脱剂采用石油醚：乙酸乙酯=30：1，纯化得到188克1-叔丁氧羰基-3-氟氮杂环丁烷，收率68.5%。