[发明专利]2,4-二取代噻唑类衍生物作为DHODH抑制剂的应用

说明书

技术领域

本发明涉及到2，4-二取代噻唑类化合物在药物化学和药物治疗学领域中的应用。具体地说，即2，4-二取代噻唑类化合物作为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)抑制剂，在治疗DHODH介导的疾病(如肿瘤、炎症反应)中的应用。 

背景技术

二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)是催化二氢乳清酸脱氢作用使其转化为乳清酸的一种酶，该过程属于嘧啶从头合成途径的第四步反应，因而DHODH是核酸嘧啶合成的关键酶。抑制DHODH，可以阻断新生嘧啶的合成，致使DNA和RNA合成障碍。对于大部分生物来说，嘧啶碱基可以通过从头合成途径和补救途径得到，但是快速分化的人类细胞，例如激活的T-淋巴细胞、B-淋巴细胞以及肿瘤细胞，需要依赖于嘧啶的从头合成途径来满足其生长需求。这使得DHODH抑制剂可以作为抗细胞增殖剂用于肿瘤以及某些免疫抑制反应的治疗。由于DHODH对DNA和RNA合成的普遍作用机制，也使得它的抑制对下游许多其它的信号通路产生影响。研究(Proceedings of the National Academy of Sciences 2010，107(29)，12828)表明，线粒体内DHODH的抑制会引起p53应激反应，可用于治疗组织损伤。另有文献(Annals of the Rheumatic Diseases 2006，65(6)，728-735)报导，DHODH的抑制可以阻止TNF诱导的转录因子NF-κB磷酸化，抑制AP-1和c-jun N-末端蛋白激酶的激活，最终抑制TNF诱导的细胞凋亡反应。 

人类二氢乳清酸脱氢酶位于线粒体内膜上，其催化过程需要其它辅因子的参与。从结构上讲，DHODH主要分为两部分，即N-末端的α-螺旋结构区域和C-末端的α/β桶状结构。DHODH通过N-末端的独特结构附着在线粒体内膜上，而C-末端区域则是催化作用的主要位点。在DHODH上同时具有底物和辅因子黄素单核苷酸(Flavin mononucleotide，FMN)以及辅酶Q(Coenzyme，CoQ) 的结合位点。其催化过程主要通过两步反应完成：首先二氢乳清酸被还原为乳清酸，同时FMN接受该过程脱下的氢原子氧化为FMNH₂；之后在CoQ的作用下，FMNH₂发生脱氢作用重新还原为FMN。 

理论上讲，任何可以与底物或辅因子竞争性结合的化合物都可以阻断DHODH的作用，从而阻断DNA或RNA的合成。以二氢乳清酸类似物作为DHODH抑制剂的研究早期曾有过报导(Biochemical pharmacology 1988，37(20)，3807-3816)，该类抑制剂竞争结合在C-末端的氧化还原位点。现在对DHODH抑制剂的研究主要是针对CoQ结合位点进行的，其中Brequinar和Leflunomide已经应用于临床。Brequinar用于抗肿瘤和器官移植引起的宿主免疫反应，但Brequinar治疗窗窄，且联合顺铂或环孢菌素A口服给药时，容易引起血小板减少、黏膜炎的副作用，限制了其在临床中的广泛应用。Leflunomide于1998年上市，对多种自身免疫疾病、器官移植引起的急慢性反应和异种排斥反应均有很强的抑制作用，临床上已用于治疗红斑狼疮、类风湿性关节炎，并可用于防治移植排异反应。最新研究(Nature 2011，471(7339)，518-522)表明，Leflunomide作为强效DHODH抑制剂，单独使用或与其它药物联用均可以对体外和实验鼠的黑色素细胞瘤细胞产生抑制作用。由于Leflunomide的长期使用也会产生如肝酶异常、高血压或皮疹等副作用，因此，寻找毒副作用小的高效DHODH抑制剂仍然是免疫相关疾病和肿瘤治疗中的研究热点。