[发明专利]异构化稠合双环结构以及制备包含其的维生素D类似物的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及异构化稠合双环结构的新方法，以及制备包含其的维生素D类似物的方法。

背景技术

维生素D是激素原，意指其本身不具有激素活性，但通过受控的合成机制转化为活性激素。已经发现了维生素D的若干种形式，包括D1-D5。在化学上，维生素D的不同形式是开环甾类化合物(secosteroid)，其中甾环中的键之一断裂。维生素D的不同形式的侧链不同。维生素D受体属于甾类/甲状腺激素受体的核受体超家族，并且在包括大脑、心脏、皮肤、性腺、前列腺和乳房的大多数器官中由细胞表达。肠、骨骼、肾脏和甲状旁腺细胞中的维生素D受体活化使得能够保持血液中钙和磷的水平，并保持骨含量(Holick等，American Journal of Clinical Nutrition 81(6)1678S-88S)。还已知维生素D受体涉及细胞增殖和分化。由于维生素D受体在包括单核细胞和活化的T细胞和B细胞的若干白细胞中表达，因此维生素D还影响免疫系统。

为了提高天然维生素D的治疗潜力，已合成了对于特定作用具有增高的效力的类似物，并且已经开发出若干维生素D类似物例如西奥骨化醇(seocalcitol)、依奈骨化醇(inecalcitol)、艾洛骨化醇(elocalcitol)、exacalcitol。

目前人们已经认识到维生素D类似物在细胞增殖和细胞分化中的有效作用，使其成为有希望的用于治疗癌症患者的候选药物。

依奈骨化醇1是下式的(7E)-19-去甲-9，10-开环-14β-胆甾-5，7-二烯-23-炔-1α，3β，25-三醇(C₂₆H₄₀O₃)(WHO Drug Information，Vol 17，No.2，2003)的国际非专有名称：

其是维生素D3的天然活性代谢物骨化三醇的合成衍生物。然而，依奈骨化醇的效力比骨化三醇高10倍，毒性比骨化三醇低100倍。此特征使依奈骨化醇成为有效的候选药物，最初用于治疗激素抵抗前列腺癌。与其他维生素D类似物不同，依奈骨化醇结构的特征在于顺式C/D环连接。US 6,017,907中特别地公开了包含顺式C/D环的维生素D类似物的方法。其包括顺式C/D部分衍生物与相应的A环衍生物的偶联，在依奈骨化醇的情况中，其可以通过以下方案来说明：

顺式C/D环连接通过相应的反式C/D环的差向异构化获得。US 6,017,907教导了在不同的经保护的酮上尝试进行的差向异构化可以根据以下方案在存在NaOMe、MeOH的情况下，在室温下，在24小时的期间内进行，且总是得到顺式异构体较多，比例约为3/1的预期的差向异构化，以及60-70％的产率：

然而，这样的以克规模进行的反应只有在使用HPLC小心地分离之后才能得到期望的纯的顺式异构体。这在大规模的合成和工业方法中似乎会存在问题。例如，在100g规模下，发明人获得78/22的顺式/反式比例，这需要三次连续的色谱纯化以获得纯的顺式化合物(98/02顺式/反式)，产率仅为49％。他们还发现在千克规模下，反复的色谱分离导致不令人满意的非对映体比例和顺式C/D酮的纯度，为了提高期望的纯度(95/05)，实际上需要若干次纯化，包括50/50混合物的再循环。

因此非常期望提供将反式双环稠合结构异构化为相应的顺式双环稠合结构的具有较高选择性的新方法。目前，发明人已出人意料地发现新的试验条件能够得到极为令人满意的产率和更高的异构化比例，方便的工作条件，且适合工业规模。这意味着对依奈骨化醇和具有顺式C/D环连接的其他推定的维生素D类似物的制备方法的重大简化。

发明内容

因此，根据第一个目的，本发明涉及由相应的反式稠合双环衍生物制备顺式稠合双环衍生物的方法。所述方法包括使所述反式稠合双环衍生物与氢化物碱反应的步骤。适宜的碱可以选自具有式M-H的化合物，其中M为IA族的原子，例如KH或NaH，更优选NaH。

所述碱优选为过量的。碱的浓度为反式起始物的1至2当量，优选约1.5当量。

所述反应可以在室温至反应混合物的沸点的温度下进行。优选地，反应可以在回流温度下进行。

所述反应可以在足以获得令人满意的产率的时期内进行。持续时间可以为几分钟至一天，更优选为1-12小时。

所述反应通常在适宜的有机溶剂中进行，例如THF、包括Me-THF的烷基化的THF、甲苯，更优选THF。