[发明专利]提高难溶性药物溶解性能以提高生物利用度的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂学领域，具体涉及通过提高难溶性药物溶解度和溶解速度以改善其生物利用度的方法。

背景技术

很多药物活性成分在生物体内溶解度很小，从而生物利用度不高或不确定。药剂工业面临的主要挑战就是找出方法来提高难溶性药物的溶解度和生物利用度。在美国药典中有三分之一以上的药物被列为难溶性药物；最近的研究也表明在新药开发中，有41％的工作量是为了提高生物利用度和水溶性。因此，如何提高难溶性药物的溶解度，进而提高药物的生物利用度，就成了药剂学的一个热点和难点。

药物的溶解度与物料的比表面积有关，药物的粒径降低，药物与介质的有效接触面积增加，将提高药物的溶解度和溶出速度。药物粉末的比表面积、溶解速度会直接影响到药物的疗效，而药物微粉化后的比表面积又受到粒径、粒子形态等因素的影响，粒径大小不同，药物的疗效就存在差异。药物一旦成为超微粒子，其表面积便会成倍增加，表面电子结构及晶体结构也均发生明显变化，产生了块状物料所不具有的表面效应、小尺寸效应、量子效应，从而使超微粒子活性提高，吸附性能、表面电荷、表面黏着力发生显著变化。与常规颗粒物料相比，粒子越细、比表面积越大，与外界环境接触的面积越大，粉子就越易溶解。

因此，采用微粉技术降低粒径是提高难溶性药物溶解度行之有效的一种方法。运用微粉技术制成微粉药物(或微粉载体)，进一步制成各种剂型后服用，对疗效时间内加速人体生物利用度的提高非常有益。工业微粉技术已能将物料粉碎成为10μm甚至1μm以下的超细粉末。微粉化醋酸炔诺酮比未微粉化的溶出速率要快很多，在临床上微粉化的醋酸炔诺酮包衣片比未微粉化的包衣片活性几乎大5倍。灰黄霉素是一种溶解度很小的药物，超微粉化与一般微粉的灰黄霉素制剂相比治疗真菌感染，其溶解度高且用药剂量小，国内药厂生产的微粉化灰黄霉素制剂比未微粉化的制剂剂量可减少50％。

张健翔等人采用干球磨法制备了那格列奈的微粉化物，进而制备了微粉化片，与进口片剂相比，初始体外溶出度较大，最大溶出量基本一致，说明自制微粉化片溶出速度比进口制剂要快，推测体内具有较快、较高的吸收。

非诺贝特是氯贝特类降血脂药物，适用于原发性高胆固醇血症、内源性高甘油三酯血症及混合型高脂血症。非诺贝特在水中溶解度极低，为提高其生物利用度，陈佳等人以乳糖和微晶纤维素作为主要辅料制备非诺贝特的微粉化物，并以此制备片剂。溶出度试验结果表明微粉化片溶出度达到中国药典普通片质量要求，比进口胶囊剂溶出速度快。

二氢吡啶类药物如尼莫地平，其极小溶解度和较强的首过作用使口服生物利用度较低，健康受试者及蛛网膜下腔出血患者的生物利用度分别为5～13％和3～28％。张辉在制备尼莫地平缓释片中将尼莫地平原料微粉化。

如上所述，难溶性药物的微粉化具有溶解度提高、溶出速率加快等很多优点。但是，直接微粉化药物具有一个共知的缺点，即微粉化物非常容易团聚，常常使其不能充分显示微粉化的优越性，而仍表现为团聚之后团块的性质。

固体分散技术是另一种常用的可提高难溶性药物的溶出速率和溶解度以提高其吸收和生物利用度的技术。不同的载体材料对于药物的溶解度有不同的效果。水溶性载体材料能大大增强难溶性药物的溶解度。如尼莫地平与聚乙二醇类(PEG)形成简单低共熔混合物，使溶出度大大增加。但当前用固体分散体技术提高难溶性药物的溶解度还存在着载体用量大、制备成本高、制备设备和工艺的要求都比较高等问题，如熔融法需要加热到一定温度，对药物的稳定性很可能产生影响，工业化也比较困难；一些载体如聚乙二醇存在易老化使其中药物晶体随时间推移而增大的现象。

本发明的目的是提供一种优于现有技术的提高难溶性药物溶解性能以提高其生物利用度的方法。

发明内容

本发明提供一种提高难溶性药物溶解度、溶解速度和生物利用度的方法，该方法将难溶性药物与表面活性剂均匀分散，终产物以微粉化状态存在。

本发明方法中，难溶性药物与表面活性剂可同时进行微粉化处理。在一个优选实施方案中，将难溶性药物与表面活性剂一起均匀分散后进行微粉化处理。

本发明方法中，也可将难溶性药物先进行微粉化处理，然后用含有所述表面活性剂的溶液进行处理。