[发明专利]寡-古洛糖醛酸盐和半乳糖醛酸盐组合物

说明书

本发明涉及寡-古洛糖醛酸盐和半乳糖醛酸盐组合物，且涉及使用寡古洛糖醛酸盐或寡半乳糖醛酸盐治疗人或非人动物，尤其是哺乳动物的方法，例如对抗升高的粘膜粘度，例如增加粘液清除，尤其是从呼吸道，特别是从窦和肺清除，特别是治疗囊性纤维化(CF)和鼻窦炎。 

囊性纤维化在欧洲人群中是最常见的致死基因疾病。该疾病是由编码囊性纤维化跨膜调节因子(CFTR)(存在于体内的分泌细胞和其它细胞中的氯离子通路)的基因突变引起的。该疾病的特征为体内存在浓稠的、难控制的粘液分泌，这可导致肺疾病、消化问题和不孕。肺中正常形式的粘液纤毛清除不能清除该过分粘稠的粘液，该粘液变为微生物的寄居区，这又增加粘液粘度并可导致慢性肺炎和阻塞。因此，肺疾病对大多数CF患者是最大的健康问题且为主要的死亡原因。 

粘液是整个呼吸道，包括肺的正常分泌物。其主要功能是作为粘液纤毛清除系统(mucociliary clearance system)的一部分，其保持肺清洁并防止感染。该粘液纤毛清除系统具有三个主要组分：粘液；纤毛；和气道表面液体。因此该上皮表面包括分泌粘液的杯状细胞和纤毛上皮细胞，其具有气道表面液体的覆盖层，且在该覆盖层上有一层粘液，纤毛的尖端伸入该粘液。该粘液为粘性凝胶物质，其主要由水(约95％wt.)和粘蛋白、负责粘液的物理特性的凝胶形成分子组成。该纤毛为上皮细胞的表面的小毛发状凸起，其有节奏的拍打水样的、非粘稠的气道表面液体，且其尖端浸没在粘液层中。该粘液层在肺表面形成粘性表层，其俘获细菌、病毒、吸入的颗粒、环境污染物和细胞碎片。纤毛的拍打用来将该粘液表层和其中俘获的任何物质推进到口并排出肺。在正常条件下，该粘液纤毛清除系统有效运转且肺保持清洁并不受感染。如果该系统被破坏，存在第二道防线-咳嗽。因此当由于刺激或发炎分泌出增加量的粘液时，例如由于吸入的颗粒或感染，该粘液通过咳嗽反射从肺排出。 

在CF患者中，肺中的粘液比正常粘液更稠且更粘，且纤毛运输该稠的粘液并不容易。因此该粘液纤毛清除系统受损，且肺更易感染。此外，CF 患者的肺呈现高炎性状态，且具有连续低水平的炎症并对通常引起发炎的因子具有升高的响应。这是有问题的，因为对发炎的部分响应增加了粘液的产生。如果该粘液太稠不能被粘液纤毛清除系统或咳嗽清除，则增加的粘液累积起来，肺容量减少且氧穿过粘膜的交换作用被降低。这为细菌移殖提供了理想的环境，这对CF患者是严重的问题，因为其也引起发炎并激活免疫反应。这不仅导致增加的粘液分泌，而且也导致免疫反应细胞和因子如巨噬细胞和溶菌酶的存在量增加。随着细菌和巨噬细胞死亡，它们的细胞内含物释放进入粘液，且这些包括粘性分子如DNA。而且，一些细菌，例如伯克霍尔德氏菌(Burkholdia sp.)和绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)，还分泌高粘性多糖，在后一情况下为海藻酸盐。这些分子进一步增加粘液的粘度，在海藻酸盐的情况下似乎通过与粘液的粘蛋白基质的相互作用，但在DNA的情况下似乎通过增加粘蛋白基质内溶胶相的粘度。 

因此保持粘液为能够被纤毛转运的形式为治疗CF的关键目标。简单破坏其凝胶状结构的药物将导致与CF患者的高粘性粘液一样不能转运的流体。因此重要的是任何治疗剂都不应破坏由糖蛋白粘蛋白形成的凝胶基质。 

我们发现这可使用数均聚合度(DP_n)范围为5至30，优选5至18的寡古洛糖醛酸盐或寡半乳糖醛酸盐(优选寡古洛糖醛酸盐)而实现。 

体内的其他地方，例如耳、宫颈且尤其是呼吸道，特别是在窦中，尤其是鼻旁窦，过粘的粘液会存在问题。该寡古洛糖醛酸盐和寡半乳糖醛酸盐也可用于解决这些问题。 

由子宫颈的腺体产生的宫颈粘液，是在整个月经周期内含不同比例的不同类型分泌物的非均质实体。该分泌物的本质是在除了排卵发生和可能受孕的″受孕窗(fertile window)″期间外的所有时间，为精子移动通过子宫颈提供屏障。这用来防止子宫、输卵管和卵巢不必要的暴露于病原体。 

为在受孕窗期间支持精子移动，该宫颈粘液必须具有合适的生物化学和生物物理特征。生物化学特性，如pH和重量克分子渗透压浓度对精子存活提供合适的条件是重要的(参见Marriott等人，″Mucus physiology andpathology″，Bioadhesive Drug Delivery Systems，CRC Press，1990)，而生物物理特性，如流变学和大分子网形态学，影响精子在粘液中的活动力(参见Rutllant等人，Reprod.Dom.Anim.40：79-86(2005))。