[发明专利]抗肿瘤的树状多肽大分子药物载体系统

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤的树状多肽大分子药物载体系统，及其在制药中的应用。树状多肽大分子可以由单一或不同的天然氨基酸经过固相、液相或固-液结合方法合成得到，可用于制备装载抗恶性肿瘤治疗药物的载体释放系统。树状多肽大分子载体药物系统可以是两种结构形式：抗肿瘤活性小分子药物包封于树状多肽大分子聚合物中，抗肿瘤药物与树状多肽大分子表面的阴离子官能基团相互作用，使得树枝状聚合物能够摄取抗肿瘤活性小分子，且有可能与树状多肽大分子内部的官能基团结合；抗肿瘤活性药物小分子与抗肿瘤的树状多肽大分子表面的官能基团结合，形成共价键载体药物系统，可以通过选择性的功能连接桥，此功能连接桥可以在肿瘤组织有效的断裂释放药物。树状多肽大分子药物载体系统可以相应的抑制恶性肿瘤生长，通过静脉、口服、皮下、动脉内给药或局部给药的方式给予患恶性肿瘤的患者。抗肿瘤的树状多肽大分子药物载体系统具有较高的靶向性、较高的载药能力、良好的水溶性、稳定性和较低的毒性。

背景技术

癌症已经成为威胁人类生命健康的最严重的疾病。由于老龄化人群始终在增加，预计癌症的发病率会持续增长。目前治疗癌症使用的方法有手术、放疗和化疗。治疗方式的选择取决于癌症的类型、位置和散布情况。化疗是手术和放疗的重要的辅助有段，对于不能手术和放疗的癌症只能借助于化疗。目前使用的抗癌药物存在严重的副作用，这些副作用通常限制了化疗药物的应用并且导致很多癌症没有了治疗选择。例如许多的抗肿瘤药物分子以及含铂物质的非特异性毒性和较差的水溶性，卡铂和顺铂的使用相应受到了限制。

聚合物作为抗肿瘤小分子药物载体，特别是对于那些在生理pH值下有低溶解度的药物，对正常组织是有毒性的，或不能够以足够的剂量给药的药物，近年来成为令人感兴趣的研究对象[比如，H.Ringsdorf，J.Polymer sci.Symp.1975，51：135-153]。抗肿瘤药物的聚合物载体能够提供有效的给药系统，是因为其在释放性能方面的溶解度、毒性和高剂量等特征。文献有报道阿霉素负载在大分子载体释放的一些研究成果〔如：R.Duncan et al.，Hum.Exp.Toxiocol.1998，17：93-104；P.A.Vesseyet al.，Clin.Cancer Res.1999，5：83-94；L.W.Seymour et al.，J.Cancer 1990，63：859-866〕。

将抗肿瘤药物与大分子载体偶合，利用肿瘤血管组织对大分子偶合物的高渗透性，可以将药物选择性投放于肿瘤组织。而且，非常需要提供一种精确的药物释放系统，以提供抗肿瘤药物分子的良好的药效、较高的载药能力、良好的水溶性、良好的贮藏稳定性、较小的毒性和在体内提高的抗肿瘤活性。

树枝状聚合物独特的结构和性质而应用树枝状聚合物作药物释放载体或载剂已经有报道[R.Esf sndando，D.A.Tomalia，DDT.2001，6：427-436；US5338532和5527524]，特别是提出了树枝状聚合物的外表面的功能特征和内部的形态特征特别有助于发展药物控制释放和靶向药物释放系统的新方法。

多肽树枝状大分子是指在分子结构中包含有多肽的树枝状大分子。在多肽树枝状大分子中，氨基酸或多肽作为引发核或者枝化单元，以共价键形式连接在整个分子中。树枝状多肽大分子具有一般树枝状大分子的普遍特性，同时又具有多肽的生物特性。树枝状多肽大分子的特性主要包括以下几个方面：(1)具有类蛋白的球状结构，能作为天然配体的受体；(2)多价结构使其能同时与两个或多个配体发生相互作用或者连接众多的有用基团；(3)生物相容性好，细胞毒性低；(4)水溶性好；(5)高支化度使其不易被蛋白酶降解；(6)容易被细胞内吞，可用作药物的传输载体。由于这些特性，使多肽树枝状大分子在生物、医药领域有着广泛的潜在应用。

发明内容

本分明涉及可用于制备装载抗肿瘤治疗药物的树状多肽大分子载体释放系统，以树状多肽大分子为载体，通过包封或者共价键连接形式结合抗肿瘤活性小分子药物。树状多肽大分子可以由单一或不同的天然氨基酸经过固相、液相或固-液结合方法合成得到，可用于制备装载抗恶性肿瘤治疗药物的载体释放系统。