[发明专利]盐酸乐卡地平缓释制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种缓释药物制剂，特别涉及一种抗高血压药物盐酸乐卡地平或其生 理上可接受的盐缓释药物制剂及其制备方法。

技术背景

盐酸乐卡地平是由意大利Recordati公司研制开发的第三代二氢吡啶类钙通道拮 抗剂，于1997年首先在荷兰上市，随后分别在法国、澳大利亚、德国等十八个国家 上市。在欧洲本品用于各型高血压，在英国只用于轻、中度高血压。

盐酸乐卡地平作为一种二氢吡啶类钙拮抗剂，有一个二氢吡啶环的基本骨架。此 外，盐酸乐卡地平还有一个很独特的侧链，这个侧链有两个特别的基团，一是亲水的 质子化基团，其作用是使盐酸乐卡地平能在血浆和组织间容易地交换，从而产生较短 的血浆半衰期；另一个是亲脂性的锚基团，其作用是使盐酸乐卡地平能牢固地同组织 壁结合，因而组织半衰期较长，产生作用。

在盐酸乐卡地平到达血管平滑肌细胞膜受体结合部位的过程中，可能主要通过两 种通路。第一种是单纯的水性通路第二种是分两步的膜通路。后者为化合物首先进人 细胞膜的脂质双层，然后再向两侧渗透至疏水或亲水结合部位。

同其他钙拮抗剂比较，盐酸乐卡地平具有较强的血管选择性。其另外一个特点， 即是当细胞膜的胆固醇含量增加时，钙拮抗剂进人平滑肌细胞膜的能力均会有不同程 度的下降，但是盐酸乐卡地平作为亲脂性的钙拮抗剂，依然具有较高的细胞膜结合能 力。

盐酸乐卡地平作用机制与同类药物相似，即可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型 钙通道的Ca²⁺内流，扩张外周血管而降低血压。本品亲脂性较高，因此起效时间较慢， 而作用持续时间较长。体内外试验表明，本品选择性血管扩张作用所致的负性肌力作 用较硝苯地平、尼群地平和非洛地平弱；而血管选择性强于氨氯地平、非洛地平、尼 群地平及拉西地平。此外，本品还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官作用。本品在 治疗剂量时不干扰高血压患者的正常心脏兴奋性和传导性。动物实验表明，本品对肾 脏有保护作用，其机制可能与血流动力学无关。

盐酸乐卡地平与同类药相比具有较强的血管选择性，其独特的亲脂性使之降压作 用缓慢而持久，病人乐于接受。本品安全性高，无强心作用，不影响心率，同时还有 很好的抗动脉粥样硬化作用，尤其适合于伴有动脉粥样硬化的高血压病人，具有较高 的临床应用价值，市场前景广阔。

将盐酸乐卡地平制成缓释制剂具有以下优势：

1与常规制剂比较，缓释制剂释药速率平稳，能克服普通制剂多剂量给药后所产生 的“峰谷”现象。常规制剂服药后，药物浓度迅速上升至最大值，然后由于代谢，排 泄及降解作用，又迅速降低，要将药物浓度控制在最小有效浓度和最大安全浓度之间 比较困难；

2可使体内有效血药浓度维持时间长，且平稳，药物利用率可达75％以上，而常规 药物的利用率仅为30～50％；

3使药物持续释放时间明显延长，因此减少了服药次数，提高患者顺应性，减轻刺 激和不良反应。

发明内容

本发明的目的是提供一种含有盐酸乐卡地平的缓释药物制剂，它能使药物在体内 平稳释放，从而保证了患者服药期间体内有效血药浓度平稳，从根本上提高了药物的 安全性和有效性。

本发明所述的盐酸乐卡地平的缓释药物制剂，所述缓释药物制剂由有效剂量盐酸 乐卡地平和药学上可接受的药用辅料组成，所述药学上可接受的药用辅料选自表缓释 材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、表面活性剂、 增塑剂中的一种或一种以上组成。

其中所述的药物制剂，盐酸乐卡地平有效剂量为5mg至约100mg，优选为10mg 至40mg，盐酸乐卡地平用量占处方量的0.5～30％。

其中所述缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲 酸羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、 醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、海藻酸钠、巴西棕榈蜡、羟甲基纤维素 中的一种或一种以上制成。缓释材料用量占处方量的0～60％。

其中所述填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、 聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交 联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以 上制成。填充剂用量占处方量的0～55％。