[发明专利]哌拉西林钠他唑巴坦钠复方注射剂的生产方法

权利要求书

1.一种纯化哌拉西林钠或者他唑巴坦钠的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)哌拉西林钠粗品或者他唑巴坦钠粗品，经凝胶柱层析，用低级烷基醇水溶液作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于90％的洗脱流分；

(2)步骤(1)所得洗脱流分，经反向柱层析，以烷基键合相硅胶为填料，用含水有机溶剂作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于99％的洗脱流分。

2.一种哌拉西林钠他唑巴坦钠复方注射剂的生产方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)哌拉西林钠粗品和他唑巴坦钠粗品分别经凝胶柱层析，用低级烷基醇水溶液作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于90％的洗脱流分；

(2)步骤(1)所得洗脱流分，经反向柱层析，以烷基键合相硅胶为填料，用含水有机溶剂作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于99％的洗脱流分，冷冻干燥，分别制得高纯度的哌拉西林钠和高纯度的他唑巴坦钠的原料；

(3)将步骤(2)所得高纯度的哌拉西林钠和高纯度的他唑巴坦钠按重量比(4～8)∶1混合，分装制成注射剂。

3.根据权利要求1-2所述的方法，其中所述的哌拉西林钠粗品可由哌拉西林粗品在氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或者氧化钠存在下形成的。

4.根据权利要求1-3所述的方法，其中步骤(1)中所述凝胶柱为聚丙烯酰胺凝胶柱、交联葡聚糖凝胶柱、琼脂糖凝胶柱或聚苯乙烯凝胶柱，优选为交联葡聚糖凝胶柱，更优选为Sephadex LH系列的凝胶柱，最优选为SephadexLH-20柱。

5.根据权利要求1-4所述的方法，其中步骤(2)中所述的填料为C₄、C₈或C₁₈的填料，优选为C₁₈的填料。

6.根据权利要求1-5所述的方法，其中步骤(1)所述低级烷基醇为甲醇、乙醇或者丙醇，优选为乙醇，更优选洗脱剂为60％～95％乙醇。

7.根据权利要求1-6所述的方法，其中步骤(2)所述有机溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、甲乙酮、正丁醇或者醋酸乙酯，优选为甲醇或者乙醇，更优选为乙醇，最优选洗脱剂为60％～80％乙醇。

8.一种根据权利要求1的纯化哌拉西林钠或者他唑巴坦钠的方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)哌拉西林钠粗品或者他唑巴坦钠粗品溶于水，经Sephadex LH-20凝胶柱层析，用60％～95％乙醇作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于90％的洗脱流分；

(2)步骤(1)所得洗脱流分，经中压柱层析，用反相C₁₈填料柱，用60％～80％乙醇进行梯度洗脱，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于99％的洗脱流分。

9.一种根据权利要求2的哌拉西林钠他唑巴坦钠复方注射剂的生产方法，其特征在于包括如下步骤：

(1)哌拉西林钠粗品或者他唑巴坦钠粗品溶于水，经Sephadex LH-20凝胶柱层析，用60％～95％乙醇作为洗脱剂，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于90％的洗脱流分；

(2)步骤(1)所得洗脱流分，经中压柱层析，用反相C₁₈填料柱，用60％～80％乙醇进行梯度洗脱，收集哌拉西林钠或他唑巴坦钠含量不小于99％的洗脱流分，冷冻干燥，分别制得高纯度的哌拉西林钠和高纯度的他唑巴坦钠的原料；

(3)将步骤(2)所得高纯度的哌拉西林钠和高纯度的他唑巴坦钠按重量比4∶1或者8∶1混合，粉碎成60-100目粉，然后在无菌室内100级条件下分装成(1.125～4.5克)/瓶规格的注射剂。